Идурсульфаза бета

Идурсульфаза бета представляет собой очищенную форму лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы — рекомбинантная человеческая идуронат-2-сульфатаза (рчИДС). рчИДС продуцируется по технологии рекомбинантной ДНК с использованием линии клеток яичника китайского хомячка (CHO) (клетка — хозяин: CHO DG44/вектор экспрессии: ID pJK dhfr Or2).

Идурсульфаза бета — гликопротеин с 525 аминокислотами с молекулярной массой около 78 КДа, который содержит восемь участков аспарагин-связанного гликозилирования, занятых комплексными олигосахаридными структурами и двумя дисульфидными связями. Ферментативная активность идурсульфазы бета зависит от посттрансляционной модификации специфичного цистеина в формилглицин.

Внутривенное введение пациентам с синдромом Хантера идурсульфазы бета обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накапливающихся гликозаминогликанов (ГАГ).

Мукополисахаридоз II типа (МПС II) или синдром Хантера представляет собой редкое Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное дефицитом в организме пациента лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Идуронат-2-сульфаза участвует в первом этапе катаболизма ГАГ — гепаран- и дерматансульфата. В результате недостаточной активности идуронат-2-сульфатазы возникает накопление ГАГ — гепаран- и дерматансульфата в лизосомах практически всех типов клеток различных тканей и органов, что приводит к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.

Информация о фармакокинетических параметрах идурсульфазы бета была получена в ходе клинического исследования пациентов с синдромом Хантера.

По результатам анализа кривая зависимости сывороточной концентрации идурсульфазы бета от времени показала кривую кажущегося двухфазного выведения. Кажущийся конечный период полувыведения (T_½) составил 7,3–9,1 часа. При дозе 0,5 мг/кг максимальная плазменная концентрация (C_max) составила 1024,9 нг/мл, а AUC_last — 2724 нг × ч/мл. При дозе 1,0 мг/кг, C_max составила 2045,2 нг/мл, а AUC_last — 7804 нг × ч/мл.

В пределах диапазона дозы 0,5–1,0 мг/кг C_max и AUC_last показали тенденцию к увеличению экспозиции, в то время как кажущийся конечный T_½ (t_½, z) не показал значительных различий.

Деградация гликопротеинов происходит путём белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, поэтому нарушения функции почек или печени не влияют на фармакокинетические параметры идурсульфазы бета.

Длительное лечение больных с синдромом Хантера (мукополисахаридоз II типа, МПС II).

• Клинически выраженная или представляющая угрозу для жизни пациентов повышенная чувствительность к идурсульфазе бета в тех случаях, когда симптомы не устраняются при проведении соответствующего лечения.
• Беременность.
• Опыт клинического применения препарата у больных с нарушениями функции печени и почек отсутствует.
• Опыт применения препарата у пациентов старше 35 лет отсутствует.
• У детей до 38 месяцев нет опыта применения препарата.

Тяжёлые сопутствующие заболевания дыхательных путей.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения идурсульфазы бета у беременных женщин не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Применение идурсульфазы бета в период беременности не рекомендуется, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по назначению врача и, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о безопасности применения идурсульфазы бета в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза бета в человеческое грудное молоко.

В случае применения препарата необходимо отказаться от кормления грудью.

Вводят внутривенно в виде инфузии.

Доза составляет 0,5 мг/кг массы тела 1 раз в неделю.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, синусит, отит среднего уха, фаринготонзилит; часто — инфекция глаз (ячмень), пневмония (при дозе 1,0 мг/кг).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — крапивница, кожный зуд, дерматит, грибковые поражения туловища; часто — эритематозная сыпь, атопический дерматит, экзема, пятна, грибковые поражения стопы.

Со стороны дыхательной системы

Очень часто — кашель, ринорея, аллергический ринит; часто — ринит, бронхиальная астма, эпистаксис, продуктивный кашель (при дозе 1,0 мг/кг), остановка дыхательных движений во время сна.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — диарея, гастроэнтерит, энтерит; часто — тошнота, рвота, запор, трещина заднего прохода, поражение аноректальной области, диспепсия, стоматит, заболевание зубов.

Со стороны костно-мышечной системы

Часто — мышечные спазмы, миалгия.

Со стороны органа зрения

Часто — конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит (при дозе 1,0 мг/кг).

Со стороны половых органов и молочной железы

Часто — баланопостит (при дозе 1,0 мг/кг).

Общие реакции

Очень часто — лихорадка; часто — ухудшение общего состояния. Нельзя исключать возможность возникновения анафилактических реакций. У пациентов с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой) риск развития реакций, связанных с инфузионным введением препарата, повышен.

Местные реакции

Часто — отёк в области инфузии.

Исследования взаимодействия идурсульфазы бета с другими лекарственными средствами не проводились.

С осторожностью применять у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями дыхательных путей.

У пациентов, получавших идурсульфазу бета, могут развиться реакции, связанные с инфузионным введением препарата, такие как расстройство дыхания, гипоксия, гипотония, апоплексический удар и/или ангионевротический отёк. Побочные реакции могут быть купированы путём снижения скорости введения препарата, прекращением инфузий или введением антигистаминных средств, ГКС.

Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата пациентам с тяжёлым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. Может потребоваться госпитализация пациентов в специализированное отделение для проведения инфузионного введения препарата и контроля клинического состояния. У этих пациентов следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других седативных средств. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях.

Следует отложить введение препарата, если у пациента развилось острое респираторное заболевание с повышением температуры. Для больных, использующих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата на случай развития нежелательной реакции.

Отсроченные признаки анафилактических реакций могут наблюдаться и спустя 24 часа после первоначальной реакции. При развитии анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться текущих стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжёлыми или рефрактерными анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактические реакции на введение препарата, назначать препарат повторно следует с осторожностью, в период введения препарата необходимо присутствие специально обученного медицинского персонала и наличия оборудования для проведения реанимационных мероприятий. Тяжёлые и опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациентов не поддаётся контролю, являются противопоказанием для повторного применения препарата.

• АТХ

  A16AB16

• Фармакологическая группа

  Ферменты и антиферменты

• Код МКБ 10

  E76.1 Мукополисахаридоз, тип II

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)