Икатибант

Икатибант — препарат блокатор брадикининовых B₂-рецепторов, синтетический декапептид, по структуре подобен брадикинину, но содержит 5 непротеиногенных аминокислот, противоаллергический препарат, который применяется для симптоматическая терапии острых приступов наследственного ангионевротического отёка у взрослых с дефицитом ингибитора C1-эстеразы.

Наследственный ангионевротический отёк — аутосомно-доминантное заболевание, которое возникает в связи с отсутствием или дисфункцией ингибитора С1-эстеразы. Приступы наследственного ангионевротического отёка сопровождаются повышенным высвобождением брадикинина, который является основным медиатором воспаления, что лежит в основе развития клинических проявлений синдрома.

Наследственный ангионевротический отёк проявляется в виде рецидивирующих отёков кожных покровов и слизистых оболочек органов дыхания и ЖКТ. Продолжительность приступа обычно составляет от 2 до 5 дней.

Образование брадикинина из высокомолекулярного кининогена происходит при участии калликреина. Около 40 % плазменного калликреина инактивируется под действием ингибитора C1-эстеразы. Дефицит или дисфункция ингибитора C1-эстеразы приводит к повышению содержания калликреина в плазме. Это способствует увеличению содержания брадикинина, который является основным биологически активным веществом, определяющим развитие клинических симптомов ангионевротического отёка, непосредственно вызывая повышение проницаемости сосудов, вазодилатацию, сокращения гладких мышц висцеральных органов. Поэтому после воздействия этиологического фактора на фоне дефицита ингибитора C1-эстеразы приводит к чрезмерной продукции брадикинина с последующим выраженным повышением сосудистой проницаемости.

Икатибант действует как ингибитор брадикинина путём блокирования связывания эндогенного брадикинина с брадикининовыми B₂-рецепторами, что препятствует развитию фармакологического действия брадикинина.

Всасывание

После подкожного введения абсорбция быстрая. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составляет около 30 минут.

Распределение

Объём распределения (V_ss) в организме человека составляет около 20–25 л. Связывание с белками плазмы — 44 ± 3 %.

Метаболизм

В процессе метаболизма икатибанта под действием протеолитических ферментов образуются неактивные метаболиты, которые полностью выводятся через почки. В исследованиях in vitro подтверждено, что икатибант не подвергается метаболизму путём окисления, не является ингибитором основных ферментов (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) цитохрома P450 (CYP) и не индуцирует CYP1A2 и 3A4.

Элиминация

Терминальный период полувыведения составляет около 1–2 часов. Выводится преимущественно в виде метаболитов с мочой (80–90 %) и калом. Небольшая часть (<10 %) выводится с мочой в неизменённом виде. Клиренс составляет 15–20 л/ч, независимо от дозы препарата.

Особые группы больных

Имеются данные о том, что экскреция икатибанта уменьшается с возрастом на 50–60 % у пожилых больных (75–80 лет) по сравнению с пациентами в возрасте 40 лет. Пол и масса тела не оказывают влияния на параметры фармакокинетики.

Ограниченные данные позволяют предположить, что эти показатели также не изменяются при снижении функции печени и почек. Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику икатибанта не изучалось. Отсутствуют данные исследований фармакокинетики препарата у детей.

Всасывание

После подкожного введения абсорбция быстрая. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составляет около 30 минут.

Распределение

Объём распределения (V_ss) в организме человека составляет около 20–25 л. Связывание с белками плазмы — 44 ± 3 %.

Метаболизм

В процессе метаболизма икатибанта под действием протеолитических ферментов образуются неактивные метаболиты, которые полностью выводятся через почки. В исследованиях in vitro подтверждено, что икатибант не подвергается метаболизму путём окисления, не является ингибитором основных ферментов (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) цитохрома P450 (CYP) и не индуцирует CYP1A2 и 3A4.

Элиминация

Терминальный период полувыведения составляет около 1–2 часов. Выводится преимущественно в виде метаболитов с мочой (80–90 %) и калом. Небольшая часть (<10 %) выводится с мочой в неизменённом виде. Клиренс составляет 15–20 л/ч, независимо от дозы препарата.

Особые группы больных

Имеются данные о том, что экскреция икатибанта уменьшается с возрастом на 50–60 % у пожилых больных (75–80 лет) по сравнению с пациентами в возрасте 40 лет. Пол и масса тела не оказывают влияния на параметры фармакокинетики.

Ограниченные данные позволяют предположить, что эти показатели также не изменяются при снижении функции печени и почек. Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику икатибанта не изучалось. Отсутствуют данные исследований фармакокинетики препарата у детей.

Симптоматическое лечение острых приступов наследственного ангионевротического отёка, обусловленного дефицитом ингибитора C1-эстеразы, у взрослых.

• Повышенная чувствительность к икатибанту;
• одновременный приём ингибиторов АПФ;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

• Обострение ишемической болезни сердца;
• нестабильная стенокардия;
• 1-ая неделя после инсульта.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения икатибанта при беременности не проведено.

Данные доклинических исследований указывают на неблагоприятное влияние препарата на процесс имплантации плодного яйца и родоразрешение.

Применение икатибанта не рекомендуется за исключением случаев острой необходимости, под контролем врача, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения икатибанта в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли икатибант в человеческое грудное молоко. Эксперименты выявили выделение икатибанта в молоко лактирующих животных.

В случае применения препарата рекомендуется отказаться от кормления грудью.

Фертильность

Согласно данным клинических исследований, препарат не оказывает влияние на концентрацию половых гормонов в плазме крови как у мужчин, так и у женщин, препарат не оказывает клинически значимое влияние на функцию жёлтого тела, концентрацию в плазме крови прогестерона в период лютеиновой фазы менструального цикла и не изменяет продолжительность последнего у женщин, а также у мужчин влияние препарата на качественный и количественный состав спермы, подвижность и морфологию сперматозоидов отсутствует.

Подкожно в виде инъекционного раствора с концентрацией 30 мг/3 мл в область живота. Частота введения — не более 3 раз в сутки с интервалом 6 часов. Длительность применения устанавливают индивидуально.

Частота побочных эффектов, представленных в таблице, оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1 000); редко (≥1/1 000 — <1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение, головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Часто — сыпь, зуд, покраснение.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — реакции в месте введения; часто — повышение температуры тела (пирексия).

Лабораторные и инструментальные данные

Часто — повышение активности печёночных трансаминаз.

Описание отдельных побочных эффектов

Иммуногенность

В контролируемых клинических исследованиях при повторных курсах лечения в редких случаях в плазме крови пациентов выявляли кратковременное присутствие антител к икатибанту. При этом снижения активности препарата отмечено не было ни в одном из случаев. У одного пациента антитела к икатибанту определялись до и после завершения лечения. При продолжении наблюдения за пациентом в течение 5 месяцев антитела к икатибанту не определялись. Реакций повышенной чувствительности или анафилактических реакций при применении икатибанта отмечено не было.

Симптомы

В клиническом исследовании препарат применялся у здоровых добровольцев в дозе 3,2 мг/кг внутривенно (что приблизительно в 8 раз превышало терапевтическую дозу). Введение препарата сопровождалось кратковременной артериальной гипотензией и/или местной реакцией (покраснение, зуд в месте инъекции).

Лечение

Специального лечения не проводится.

Фармакокинетическое взаимодействие икатибанта с изоферментами цитохрома P450 (CYP) не установлено.

Одновременное применение икатибанта и ингибиторов АПФ не изучалось.

Лечение икатибантом должны проводит врачи, имеющие опыт его применения.

Лечение пациентов с отёком гортани следует проводить только в стационаре.

В связи с повышением уровня брадикинина в плазме крови у больных с наследственным ангионевротическим отёком совместное применение икатибанта с ингибиторами АПФ противопоказано.

Одна доза препарата вводится однократно.

В клинических исследованиях в течение 1 месяца икатибант применялся не более 8 раз.

Следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  B06AC02

• Фармакологическая группа

  Антагонисты рецепторов брадикинина

• Код МКБ 10

  T78.3 Ангионевротический отёк

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)