Иксабепилон

Иксабепилон — противоопухолевый препарат, представляет собой аналог эпотилона B.

Природные эпотилоны выделены из миксобактерии Sorangium cellulosum. Эпотилоны обладают способностью стабилизировать динамику микротрубочек, что приводит к блокаде митоза опухолевых клеток, и, в конечном счёте, к их апоптозу и гибели. Механизм связывания природных эпотилонов и их аналогов с тубулином отличается от такового у других веществ, стабилизирующих микротрубочки. Иксабепилон — полусинтетический аналог эпотилона В, 16-членного полипетидного макролида, в котором лактон заменён на химически модифицированный лактам, что позволило повысить его стабильность, степень связывания с белками и противоопухолевое действие.

Иксабепилон обладает низкой чувствительностью ко многим факторам опухолевой устойчивости, в том числе к таким переносчикам как протеин множественной лекарственной устойчивости (MRP-1) и Р-гликопротеин (P-gp), участвующим в формировании врождённой и приобретённой устойчивости к действию противоопухолевых средств. Связываясь с тубулином, иксабепилон активно ингибирует динамику микротрубочек различных изоформ β-тубулина, в том числе βIll-изоформ тубулина, избыточную экспрессию которого связывают с развитием устойчивости к так санам.

В условиях in vivo иксабепилон активен на различных моделях опухоли человека включая устойчивые к действию противоопухолевых средств типы опухоли, вызывающие избыточную экспрессию P-gp, MRP-1, βIll-изоформ тубулина, либо индуцируемыми мутациями тубулина. Иксабепилон проявляет активность на моделях опухолей, устойчивых к действию различных препаратов, в том числе таксанов, антрациклинов и алкалоидов барвинка. В сочетании с капецитабином в условиях in vivo наблюдается синергизм противоопухолевой активности обоих препаратов. Помимо непосредственного противоопухолевого действия, иксабепилон обладает антиангиогенным эффектом.

Всасывание

При назначении препарата иксабепилона в виде ионотерапии в дозировке 40 мг/м² значение максимальной плазменной концентрации (C_max) было 252 нг/мл (коэффициент вариации CV 56 %) и значение AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 2 143 нг × ч/мл (CV 48 %). Обычно указанный уровень C_max достигался по окончании 3-часовой внутривенной инфузии. При внутривенном введении препарата в диапазоне доз от 15 до 57 мг/м² фармакокинетика иксабепилона является линейной.

Распределение

Объём распределения превышает 1 000 л, что свидетельствует об активной абсорбции и связывания иксабепилона тканями. In vitro связывание иксабепилона с белками сыворотки человека составляет 67–77 %; соотношение концентраций в крови/плазме составляет 0,65/0,85 в диапазоне концентраций в крови от 50 до 5 000 нг/мл.

Биотрансформация

Интенсивно метаболизируется в печени, in vitro — при помощи изофермента CYP3A4 с образованием более 30 метаболитов, выводящихся с мочой и калом.

Элиминация

Период полувыведения иксабепилона при его введении в дозе 40 мг/м² в виде 3-часовой внутривенной инфузии составляет около 52 часов. Выводится преимущественно в виде метаболитов. Примерно 86 % введённой дозы выводится в течение 7 дней через кишечник (65 % дозы) и почками (21 % дозы), в том числе в неизменённом виде примерно 1,6 % и 5,6 % соответственно. При рекомендованном режиме дозирования (внутривенные инфузии каждые 3 недели) аккумулирования в плазме не ожидается.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилой возраст

Различий фармакокинетичсских параметров у пациентов пожилого и молодого возраста не выявлено.

Дети и подростки

Фармакокинетика у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Пациенты с нарушениями функции печени

Показатель площади под кривой концентрация-время увеличивался на 22 % у пациентов с сывороточной концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы не более чем в 1,5 раза, на 30 % у пациентов с сывороточной концентрацией билирубина, превышающим верхнюю границу нормы от 1,5 до 3 раз, и на 81 % — при сывороточной концентрации билирубина, троекратно превышающей верхнюю границу нормы.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина не менее 28,6 мл/мин) изменений фармакокинетики иксабепилона не выявлено.

Местно-распространённый или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности предшествующей терапии:

• в комбинации с капецитабином при неэффективности предшествующей терапии таксанами и антрациклинами, при резистентности к таксанам или при отсутствии показаний к дальнейшей терапии антрациклинами;
• в виде монотерапии при неэффективности ранее проводимой терапии таксанами, капецитабином и антрациклинами.

• Абсолютное количество нейтрофилов менее 1 500 клеток/мкл или тромбоцитов менее 100 000 клеток/мкл;
• в комбинации с капецитабином: при активности сывороточных аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (АЛТ), в 2,5 раза превышающей верхнюю границу нормы, или при сывороточной концентрации билирубина, превышающей верхнюю границу нормы;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• выраженная (3–4 степень согласно общепринятым критериям токсичности) гиперчувствительность в анамнезе к кремофору EL или другим препаратам, содержащим кремофор EL или его производные (например, полиоксиэтилированное кастровое масло).

• Сахарный диабет;
• нейропатия;
• печёночная недостаточность;
• нарушения функции сердечно-сосудистой системы в анамнезе.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения иксабепилона при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки эмбриотоксичности и фетотоксичности у кроликов и крыс.

В период лечения иксабепилоном женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если иксабепилон применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение иксабепилона у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по «жизненным» показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения иксабепилона в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции иксабепилона в грудное молоко нет.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости препарата и лекарственной формы.

Побочные явления при применении иксабепилона представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1 000, <1/100), редкие (≥1/10 000, <1/1 000), очень редкие (<1/1 000).

Со стороны лабораторных показателей

Часто — снижение массы тела; нечасто — повышение активности трансаминаз; редко — повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — «приливы» с ощущением жара; нечасто — инфаркт миокарда, дисфункция желудочков, наджелудочковая аритмия, тромбоз, снижение артериального давления;

редко — ишемия миокарда, стенокардия, кардиомиопатия, мерцательная аритмия, гиповолемический шок, тромбоэмболия лёгочной артерии, кровотечение, васкулит.

Заболевания крови и лимфатической системы

Очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто — фебрильная нейтропения; редко — коагулопатия, лимфопения.

Со стороны нервной системы

Очень часто — периферическая сенсорная нейропатия, головные боли; часто — периферическая двигательная нейропатия, головокружение, изменение вкуса, бессонница; нечасто — обморок, кошитивные нарушения.

Бактериальные и паразитарные инфекции

Часто — инфекции верхних дыхательных путей; нечасто — сепсис, инфекции на фоне нейтропении, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции; редко — инфекции нижних дыхательных путей, энтероколит, бактериальная инфекция, ларингит.

Общие заболевания и заболевания, развивающиеся в месте введения препарата

Очень часто — усталость/астения; часто — лихорадка, отёк, боли в области грудины, боли, слезотечение; редко — озноб.

Со стороны печени и желчных путей

Редко — острая печёночная недостаточность, желтуха.

Со стороны иммунной системы

Часто — гиперчувствительность; редко — геморрагический инсульт, нарушения координации движений, сонливость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко — почечная недостаточность, нефролитиаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто — алопеция; часто — синдром эритродизэстезии пальцев рук и ног, кожные высыпания, гипернигментация кожи, зуд, шелушение кожи, поражение ногтей; редко — мультиформная эритема

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани

Очень часто — миалгия/артралгия, боли скелетных мышц; нечасто — мышечная слабость; редко — мышечные спазмы, тризм.

Со стороны дыхательных путей, органов грудной клетки и средостения

Часто — одышка, кашель; нечасто — дыхательная недостаточность, пневмонит, гипоксия; редко — острый отёк лёгких, дисфония, боль в области гортани и глотки.

Нарушения обмена веществ и системы питания

Очень часто — анорексия; часто — дегидратация; нечасто — гипонатриемия, метаболический ацидоз; редко — гипокалиемия, гиповолемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — стоматит/мукозит, диарея, рвота, запор, абдоминальные боли, тошнота; часто — гастроэзофагсальная рефлюксная болезнь; нечасто — кишечная непроходимость, колит, нарушение эвакуации содержимого желудка эзофагит; редко — желудочно-кишечное кровотечение, дисфагия, гастрит.

Симптомы

Описаны единичные случаи передозировки иксабепилона. Наблюдаемые при этом побочные реакции включали периферическую нейропатию, усталость, костно-мышечные боли/миалгию и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, анорексия, диарея, абдоминальные боли, стоматит).

Лечение

Антидота при передозировке препарата нет. Лечение при передозировке должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с клиническими проявлениями и в тщательном наблюдении за пациентом.

Капецитабин

У онкологических больных, получавших иксабепилон в сочетании с капецитабином, значения C_max и AUC иксабепилона снижались на 19 и 6 %, капецитабина — на 27 и 5 %, фторурацила — увеличивались на 1 и 14 % соответственно, по сравнению с назначением иксабепилона или капецитабина по отдельности. Это влияние не признано клинически значимым.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иксабепилона в плазме крови

Индукторы изофермента P450 (CYP) 3A4 могут замедлять метаболизм иксабепилона и повышать его концентрацию в плазме. При назначении иксабепилона с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир, ампренавир, индинавир, нелфинавир, делавирдин, вориконазол) его дозу следует снижать. Следует также рассмотреть возможность назначения альтернативных препаратов, не являющихся ингибиторами изофермента CYP3A4.

Влияние слабых или умеренных ингибиторов (например эритромицин, флуконазол, верапамил) на системную концентрацию иксабепилона не изучалось. Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном приёме этих препаратов и иксабепилона, а также по возможности назначать альтернативные препараты, не являющиеся ингибиторами изофермента CYP3A4.

При сочетании иксабепилона с ингибиторами изофермента CYP3A4 следует более тщательно контролировать развитие острых токсических реакций (например регулярный контроль формулы крови в промежутках между курсами лечения).

Препараты, которые могут снижать концентрацию иксабепилона в плазме

Препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного), могут ускорять метаболизм иксабепилона и тем самым снижать его концентрацию в плазме крови до субтерапевтических значений. Следовательно, необходимо рассмотреть возможность назначения одновременно с иксабепилоном препаратов, слабо индуцирующих этот изофермент.

Влияние препарата иксабепилона на другие препараты

Иксабепилон в концентрациях, применяемых в клинической практике, не подавляет изоферменты цитохрома P450, поэтому его влияние на концентрацию других лекарственных средств в плазме не ожидается.

Реакции гиперчувствительности

Всем пациентам до инфузий иксабепилона следует провести премедикацию блокаторами H₁- и H₂-гистаминовых рецепторов и проводить наблюдение для выявления реакций гиперчувствительности (например одышка, бронхоспазм, снижение артериального давления). В случае развития тяжёлых реакций гиперчувствительности, например требующих лечения, вливание препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию (например эпинефрин, глюкокортикостероиды). При развитии реакций гиперчувствительности в рамках одного цикла при последующих циклах следует провести премедикацию, помимо блокаторов H₁- и H₂-гистаминовых рецепторов, глюкокортикостероидов, и рассмотреть возможность увеличения времени инфузии.

Миелосупрессия

Миелосупрессия дозозависима и проявляется, в основном, нейтропенией. Для контроля за развитием миелосупрессии всем пациентам, получающим препарат, рекомендуется регулярно проводить клинический анализ крови. При развитии тяжёлой нейтропении или тромбоцитопении дозы препарата следует снизить.

Периферическая нейропатия

Нейропатия, главным образом периферическая сенсорная нейропатия, развивается часто, и обычно бывает лёгкой и умеренной. При лечении иксабепилоном следует проводить наблюдение за развитием симптомов нейропатии, такими как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, нейропатическая боль. При впервые возникшей или усугубляющейся периферической нейропатии может потребоваться снизить дозу, прервать курс лечения либо отменить препарат.

При сахарном диабете или уже имеющейся нейропатии риск развития тяжёлой нейропатии повышен. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Предшествующая терапия нейротоксичными химиотерапевтическими препаратами фактором риска не является.

Поражение печени

В исследованиях при раке молочной железы при активности сывороточных аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (АЛТ)>2,5 × ВГН токсичность иксабепилона в дозе 40 мг/м² в качестве монотерапии или в сочетании с капецитабином оказывалась более выраженной, чем при активности сывороточных ACT или АЛТ <2,5 × ВГН. При монотерапии чаще развивались нейтропения 4-й степени, фебрильная нейтропения, другие серьёзные неблагоприятные явления (тромбоцитопения, запор, желудочно-кишечные боли, нарушение опорожнения желудка, стоматит, гипертермия, гипербилирубинемия, обморок). При комбинированной терапии с капецитабином общая частота развития нежелательных явлений 3–4-й степени (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, нейтропения, остановка дыхания и сердечной деятельности, абдоминальные боли, диарея, тошнота, эзофагит, рвота, астения, усталость, воспаление слизистых оболочек, инфекции, вызванные нейтропенией, пневмония, инфекции дыхательных путей, сепсис, септический шок, дегидратация, анорексия, гиповолемия, метаболический ацидоз, нарушение функции почек, нарушение функции дыхательной системы), фебрильной нейтропении, серьёзных нежелательных явлений (нарушение функции костного мозга, стенокардия, трепетание предсердий, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, желудочковая дисфункция, колит, запор, диспепсия, гастрит, кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение, стоматит, боли в груди, озноб, боли в груди не сердечно-сосудистого происхождения, гипертермия, острое нарушение функции печени, гиперчувствительность, реакции гиперчувствительности IV типа, бактериальные инфекции, цистит, инфекционный энтероколит, инфекции, ларингит, затруднение доступа к сосудам при внутривенном введении, снижение количества гранулоцитов, гемоглобина, нейтрофилов, эритроцитов, лейкоцитов в крови, гипокалиемия, гипонатриемия, боли в костях, мышечные спазмы, костно-мышечная боль в груди, миалгия, тризм, нарушение координации, гипестезия, летаргия, невралгия, периферическая нейропатия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, обморок, спутанность сознания, острый отёк лёгких, дисфония, диспноэ, фаринголарингеальные боли, многоформная эритема, ладонно-подошвенная эритродизестезия, сыпь, снижение артериального давления, гиповолемический шок, тромбоз, васкулит), смерти, связанной с токсичностью, увеличивалась.

Иксабепилон в сочетании с капецитабином не следует назначать при активности сывороточных ACT или АЛТ выше 2,5 × ВГН или сывороточной концентрации билирубина выше 1 × ВГН, поскольку при этом увеличиваются риск развития токсических реакций и смертность, связанная с нейтропенией. Следует с осторожностью назначать иксабепилон в качестве монотерапии при нарушениях функции печени и снижать дозу согласно рекомендациям.

Нарушения функции сердца

Частота развития нарушений функции сердца (например ишемия миокарда и дисфункция желудочков) при совместном приёме иксабепилона и капецитабина была выше (1,9 %) по сравнению с монотерапией капецитабином (0,3 %). Следует соблюдать осторожность при применении иксабепилона у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. При развитии ишемии миокарда или нарушении функции сердца следует прервать курс лечения иксабепилоном или отменить препарат.

Пожилые пациенты

Эффективность и безопасность иксабепилона при монотерапии у пациентов старше 65 лет и более молодых людей одинаковы.

Необходимая эффективность достигалась как у молодых, так и у пожилых пациентов, использовавших иксабепилон совместно с капецитабином, однако вероятность развития неблагоприятных побочных реакций 3–4-й степени у пожилых пациентов была выше. В связи с этим при комбинированной терапии следует тщательно следить за развитием побочных реакций у пожилых пациентов.

Следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01DC04

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые антибиотики

• Коды МКБ 10

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

  C79.8 Вторичное злокачественное новообразование других уточнённых локализаций

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)