Иксазомиб

Иксазомиб — противоопухолевый препарат, является обратимым ингибитором протеасомы. Преимущественно связывает и ингибирует химотрипсиноподобную активность бета-5-субъединицы 20S-протеасомы.

Иксазомиб вызывает апоптоз культивируемых in vitro клеточных линий множественной миеломы. Иксазомиб показал цитотоксичность in vitro против клеток миеломы у пациентов с рецидивами заболевания после нескольких предшествующих курсов терапии, включая приём бортезомиба, леналидомида и дексаметазона. Комбинация иксазомиба и леналидомида продемонстрировала синергическое цитотоксическое действие на клеточные линии множественной миеломы. In vivo иксазомиб продемонстрировал противоопухолевую активность на модели ксенотрансплантации опухоли у мышей с множественной миеломой.

Абсорбция

После приёма внутрь медиана времени достижения максимальной плазменной концентрации (C_max) иксазомиба составляла 60 минут. Средняя абсолютная пероральная биодоступность составляла 58 %. AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») иксазомиба увеличивается дозозависимым образом в диапазоне доз от 0,2 до 10,6 мг. Исследование влияния приёма пищи, проведённое у пациентов, получавших однократную дозу 4 мг иксазомиба, показало, что пища с высоким содержанием жиров понижала AUC иксазомиба на 28 % и C_max на 69 %.

Распределение

Иксазомиб на 99 % связывается с белками плазмы и распределяется в эритроцитах с отношением крови к плазме 1 к 10. Объём распределения в равновесном состоянии составляет 543 л.

Выведение

По результатам популяционного анализа фармакокинетики системный клиренс составлял около 1,9 л/ч с изменчивостью индивидуальных значений величиной 44 %. Период полувыведения иксазомиба в конечной фазе составлял 9,5 дня. После еженедельного перорального применения отношение накопления было определено как двукратное.

Биотрансформация

После перорального приёма дозы с радиоизотопной меткой иксазомиб представлял 70 % всего связанного с препаратом радиоактивного материала в плазме. Основным механизмом выведения иксазомиба считают метаболизм под действием множественных ферментов CYP и не-CYP белков. При клинически значимых уровнях концентрации иксазомиба исследования in vitro с использованием изоферментов цитохрома P450, полученных на основе человеческой комплементарной ДНК, показали, что не существует специфического изофермента CYP, преимущественно участвующего в метаболизме иксазомиба. При концентрациях более высоких, чем клинические, иксазомиб подвергался метаболизму под действием многих изоформ CYP с оценочными долями участия: 3A4 (42 %), 1A2 (26 %), 2B6 (16 %), 2C8 (6 %), 2D6 (5 %), 2C19 (5 %) и 2C9 (<1 %).

Выделение

После перорального приёма однократной дозы ¹⁴C-иксазомиба у 5 пациентов с распространённой злокачественной опухолью 62 % поступившей радиоактивности было выведено с мочой и 22 % с калом. Неизменённый иксазомиб, выведенный с мочой, составлял <3,5 % введённой дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол, этническая принадлежность

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста (в диапазоне 23–91 года), пола, площади поверхности тела (диапазон 1,2–2,7 м²) или расовой принадлежности на клиренс иксазомиба на основании популяционного анализа фармакокинетики.

Нарушения функции печени

Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени (общий билирубин ≤ВПН [верхний предел нормы] и ACT >ВПН, или общий билирубин >1–1,5 × ВПН и любое значение ACT) на основании популяционного анализа фармакокинетики. Фармакокинетические данные были описаны у пациентов с нормальной функцией печени при приёме иксазомиба в дозе 4 мг (N=12), с умеренными нарушениями функции печени при дозе 2,3 мг (общий билирубин >1,5–3 × ВПН, N=13) или тяжёлыми нарушениями функции печени при дозе 1,5 мг (общий билирубин >3 × ВПН, N=18). Нормализованные по дозе средние значения AUC были на 20 % выше у пациентов с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Нарушения функции почек

Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с нарушениями функции ночек лёгкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) на основании популяционного анализа фармакокинетики. Фармакокинетические данные были описаны при дозе иксазомиба 3 мг у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥90 мл/мин, N = 18), тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин, N = 14) или с заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа (N = 6). Средние значения AUC были на 39 % выше у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек или с заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Концентрации иксазомиба перед диализом, во время его проведения и после проведения диализа были сходными, что свидетельствовало о том, что иксазомиб не выводится при проведении диализа.

Терапия пациентов с множественной миеломой в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, которые получили по крайней мере один курс предшествующей терапии.

• Повышенная чувствительность;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения иксазомиба при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки эмбриофетальной токсичности.

В период лечения иксазомибом женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если иксазомиб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение иксазомиба у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения иксазомиба в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции иксазомиба в грудное молоко нет.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Следует рекомендовать способным к деторождению женщинам применение надёжных средств контрацепции в период применения иксазомиба и в течение 90 дней после приёма последней дозы.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости препарата и лекарственной формы.

Рекомендуемая начальная доза иксазомиба составляет 4 мг внутрь один раз в неделю в 1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла лечения.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг, ежедневно с 1 по 21 день 28-дневного цикла лечения.

Рекомендуемая начальная доза дексаметазона составляет 40 мг в 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла лечения.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥20 %) в группе иксазомиба и чаще, чем в группе плацебо были: диарея, запор, тромбоцитопения, периферическая нейропатия, тошнота, периферические отёки, рвота и боли в спине.

Тяжёлые побочные реакции, обнаруженные у ≥2 % пациентов, включали тромбоцитопению (2 %) и диарею (2 %).

Специфического антидота для применения при передозировке иксазомиба не существует. В случае передозировки необходим мониторинг за состоянием пациента, наличием нежелательных реакций, а также проведение симптоматической терапии.

Фармакокинетические взаимодействия

Мощные индукторы CYP3A

Следует избегать сочетания иксазомиба с мощными индукторами CYP3A (таких, как рифампин, фенитоин, карбамазепин и зверобой). Одновременное применение препарата с рифампином понижает C_max иксазомиба на 54 % и AUC на 74 %.

Мощные ингибиторы CYP3A

Сочетание с кларитромицином, мощным ингибитором CYP3A, не привело к клинически значимому изменению наличия иксазомиба в системном кровотоке.

Мощные ингибиторы CYP1A2

По данным популяционного анализа фармакокинетики одновременное применение иксазомиба с мощными ингибиторами СYР1А2 не привело к клинически значимому изменению системного воздействия иксазомиба.

Влияние иксазомиба на другие лекарственные средства

Иксазомиб не является ни обратимым, ни зависящим от длительности применения ингибитором изоформ CYP — 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19. 2D6 или 3A4/5. Иксазомиб не индуцировал активности CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5 или уровней соответствующих иммунореактивных белков. При применении препарата не ожидается развития лекарственных взаимодействий путём подавления или индукции CYP.

Взаимодействия, связанные с переносчиками

Иксазомиб является низкоаффинным субстратом гликопротеина-Р. Иксазомиб не является субстратом BCRP (белка резистентности рака молочной железы), MRP2 (белка 2 множественной лекарственной резистентности) или печёночных OATP (транспортных полипептидов органических анионов). Иксазомиб не является ингибитором гликопротеина-P, BCRP, MRP2, ОАТР1B1, OATP1B3, OCT (переносчика органических катионов) 2 типа, OAT (переносчика органических анионов) 1 и 3 типа, MATE (белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов) 1 или 2-K. При применении препарата не ожидается развития лекарственных взаимодействий, связанных с переносчиками.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении иксазомиба с дексаметазоном, который является слабым или умеренным индуктором CYP3A4, а также других ферментов и белков переносчиков, необходимо учитывать риск снижения эффективности пероральных контрацептивов. Женщинам, принимающим гормональные контрацептивы, следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Тромбоцитопения

Имеются сообщения о тромбоцитопении при применении иксазомиба с максимальным снижением числа тромбоцитов, наблюдаемым между 14–21 днями каждого 28-дневного цикла, и восстановлением до исходного уровня к началу следующего цикла терапии. В ходе лечения у 3 % пациентов при схеме применения с иксазомибом и 1 % пациентов при схеме применения с плацебо отмечалось количество тромбоцитов ≤10 000/мм³. У менее чем 1 % пациентов на фоне использования обеих схем отмечалось количество тромбоцитов ≤5 000/мм³. Отмена лечения из-за тромбоцитопении встречалась со сходной частотой при обеих схемах лечения (<1 % пациентов при применении иксазомиба и 2 % пациентов при применении плацебо отменяли одно или более из трёх применяемых лекарственных средств). Частота переливания тромбоцитарной массы составляла 6 % при схеме применения с иксазомибом и 5 % пациентов при схеме применения с плацебо.

Количество тромбоцитов контролируют как минимум ежемесячно в ходе лечения иксазомибом. Рекомендуется рассмотреть более частый контроль в течение первых трёх циклов терапии. Тромбоцитопения коррегируется с помощью изменений дозы и переливания тромбоцитарной массы согласно стандартным медицинским рекомендациям.

Желудочно-кишечная токсичность

На фоне применения иксазомиба отмечались диарея, запор, тошнота и рвота, эпизодически требовавшие применения противодиарейных, противорвотных средств и поддерживающего лечения. Диарея описана у 42 % пациентов при схеме применения с иксазомибом и у 36 % пациентов при схеме применения с плацебо, запор у 34 % и 25 % пациентов соответственно, тошнота у 26 % и 21 % пациентов соответственно, и рвота у 22 % и 11 % пациентов соответственно. Диарея приводила к отмене одного или более из трёх применяемых лекарственных средств у 1 % пациентов при применении иксазомиба и <1 % пациентов при применении плацебо. При симптомах степени 3 или 4 модифицируют дозу.

Периферическая нейропатия

Большинство случаев нежелательных реакций в виде периферической нейропатии имели степень 1 (18 % при схеме применения с иксазомибом и 14 % при схеме применения с плацебо) и степень 2 (8 % при схеме применения с иксазомибом и 5 % при схеме применения с плацебо). Нежелательные реакции в виде периферической нейропатии степени 3 наблюдались у 2 % пациентов при обеих схемах; нежелательных реакций степени 4 или серьёзных нежелательных реакций не отмечено.

Наиболее часто наблюдающейся реакцией оказалась периферическая сенсорная нейропатия (19 % и 14 % при схеме с иксазомибом и плацебо соответственно). Периферическая моторная нейропатия наблюдалась при обеих схемах нечасто (<1 %). Периферическая нейропатия приводила к отмене одного или более из трёх применяемых лекарственных средств у 1 % пациентов при обеих схемах. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие симптомов нейропатии. Пациентам с вновь выявленной периферической нейропатией или ухудшением имеющейся может требоваться изменение дозы.

Периферические отёки

Периферические отёки были описаны у 25 % и 18 % пациентов при схеме применения с иксазомибом и плацебо соответственно. Большинство случаев нежелательных реакций в виде периферических отёков имели степень 1 (16 % при схеме применения с иксазомибом и 13 % при схеме применения с плацебо) и степень 2 (7 % при схеме применения с иксазомибом и 4 % при схеме применения с плацебо).

Периферические отёки степени 3 наблюдались у 2 % и 1 % пациентов при схеме применения с иксазомибом и плацебо соответственно. Периферических отёков степени 4 не отмечено. Случаев отмены лечения из-за периферических отёков не было. Следует оценить основную причину и проводить поддерживающее лечение согласно необходимости. При симптомах степени 3 или 4 коррегируют дозу дексаметазона согласно инструкции по его медицинскому применению или дозу иксазомиба.

Кожные реакции

Сыпь описана у 19 % пациентов при схеме применения с иксазомибом и у 11 % пациентов при схеме применения с плацебо. Большинство случаев нежелательных реакций в виде сыпи имели степень 1 (10 % при схеме применения с иксазомибом и 7 % при схеме применения с плацебо) или степень 2 (6 % при схеме применения с иксазомибом 3 % при схеме применения с плацебо). Сыпь степени 3 отмечена у 3 % пациентов при схеме применения с иксазомибом и у 1 % пациентов при схеме применения с плацебо. Нежелательных реакций в виде сыпи степени 4 или серьёзных нежелательных реакций в виде сыпи не отмечено. Наиболее частым видом сыпи при обеих схемах являлись макулопапулёзная и макулёзная сыпь. Сыпь приводила к отмене одного или более из трёх применяемых лекарственных средств у <1 % пациентов при обеих схемах. Сыпь контролируют с помощью поддерживающего лечения или изменений дозы в случае степени 2 или.

Гепатотоксичность

Лекарственное поражение печени, гепатоцеллюлярные повреждения, стеатоз печени, холестатический гепатит и гепатотоксичность были описаны у <1 % пациентов в каждой из перечисленных реакций, получавших иксазомиб. Были отмечены нарушения функции печени (6 % при схеме применения с иксазомибом и 5 % пациентов при схеме применения с плацебо).

Следует регулярно контролировать уровень печёночных ферментов и коррегировать дозу при симптомах степени 3 или 4.

Утилизация

Иксазомиб является цитотоксическим препаратом. Следует соблюдать правила обращения и утилизации цитотоксических препаратов. Не следует открывать или разрушать капсулы. Следует избегать непосредственного контакта с содержимым капсулы. В случае разрушения капсулы избегать непосредственного контакта содержимого капсулы с кожей или глазами. Если произошёл контакт с кожей, тщательно промыть водой с мылом. Если произошёл контакт с глазами, тщательно промыть водой.

Любое неиспользованное количество лекарственного препарата или отходов следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.

Следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01XX50, L01XG03

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C90.0 Множественная миелома

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)