Илопрост

Илопрост — антиагрегантный препарат, синтетический аналог простациклина.

Ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию тромбоцитов и реакции высвобождения растворимых молекул адгезии; расширяет артериолы и венулы; увеличивает плотность капилляров и снижает повышенную сосудистую проницаемость, вызванную такими медиаторами как серотонин или гистамин на уровне микроциркулярного русла; стимулирует эндогенную фибринолитическую активность; оказывает противовоспалительные эффекты, такие как ингибирование адгезии лейкоцитов после повреждения эндотелия и лейкоцитарной инфильтрации в повреждённых тканях, уменьшает выработку фактора некроза опухоли (ФНОα).

При ингаляционном применении наблюдается прямая вазодилатация лёгочного артериального русла с последующим значительным улучшением таких показателей как давление в лёгочных артериях, лёгочное сосудистое сопротивление, сердечный выброс, а также насыщение кислородом смешанной венозной крови. Влияние на системное сосудистое сопротивление и системное артериальное давление минимально.

Распределение

Равновесная концентрация (C_ss) в плазме крови достигается через 10–20 минут после начала внутривенной инфузии (время достижения линейно зависит от скорости инфузии). При скорости инфузии 3 нг/кг/мин достигается концентрация, приблизительно равная 135 ± 24 пг/мл. Через 2 часа после прекращения инфузии концентрация препарата составляет менее 10 % от C_ss. Метаболический клиренс составляет примерно 20 ± 5 мл/кг/мин. Период полувыведения из плазмы крови в терминальной фазе распределения составляет около 30 минут. Связь с альбуминами плазмы — 60 %.

Биотрансформация и элиминация

Метаболизируется главным образом путём β-окисления боковой карбоксильной цепи и образования основного фармакологически неактивного метаболита тетранорилопроста. В неизменённом виде из организма не выделяется. Тетранорилопрост обнаруживается в моче в свободном виде и в четырёх конъюгированных формах диастереоизомеров. Как показали эксперименты на животных, тетранорилопрост фармакологически неактивен. Результаты исследований in vitro указывают на сходный характер метаболизма илопроста в лёгких после внутривенного введения или вдыхания.

Выведение

Выведение илопроста после внутривенной инфузии у субъектов с нормальной функцией почек и печени в большинстве случаев характеризуется двухфазным профилем со средними периодами полувыведения продолжительностью, соответственно, 3–5 минут и 15–30 минут. Общий клиренс илопроста равен приблизительно 20 мл/кг/мин, указывая на то, что метаболизм илопроста происходит частично вне печени.

Было проведено исследование баланса массы с использованием илопроста, меченного ³H, у здоровых субъектов. После внутривенной инфузии выведение общей радиоактивности составило 81 %, при этом 68 % было выведено с мочой, а 12 % — с фекалиями. Элиминация метаболитов из плазмы и с мочой имеет двухфазный характер: период полувыведения из плазмы в первую фазу — около 2 часов, во вторую фазу — около 5 часов, а для мочи — соответственно 2 и 18 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании с использованием внутривенных инфузий илопроста было показано, что у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, периодически получающих лечение диализом, клиренс значительно ниже (средний клиренс = 5 ± 2 мл/мин/кг), чем у пациентов с почечной недостаточностью, которые не получают лечение диализом (средний клиренс = 18 ± 2 мл/мин/кг).

Пациенты с нарушениями функции печени

Поскольку илопрост интенсивно метаболизируется в печени, изменения печёночной функции влияют на концентрацию препарата в плазме крови. Результаты исследования с внутривенным введением препарата включали данные 8 пациентов, страдающих циррозом печени. Средний клиренс илопроста составил по расчётам 10 мл/мин/кг.

Возраст и пол

Фармакокинетика илопроста не зависит от возраста и пола больного.

Внутривенно в виде инфузий

• Облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера) на поздних стадиях при критической ишемии конечностей в случаях отсутствия показаний к реваскуляризации;
• тяжёлые формы окклюзионного заболевания периферических артерий, особенно в случаях риска ампутации и при невозможности хирургической операции на сосудах или ангиопластики;
• тяжёлый синдром Рейно, ведущий к инвалидизации, не поддающийся терапии другими лекарственными средствами.

В виде ингаляций

Лечение среднетяжёлой и тяжёлой стадии лёгочной гипертензии в следующих случаях:

• идиопатическая (первичная) артериальная лёгочная гипертензия, семейная артериальная лёгочная гипертензия;
• артериальная лёгочная гипертензия, обусловленная заболеванием соединительной ткани или действием лекарственных средств или токсинов;
• лёгочная гипертензия вследствие хронических тромбозов и/или эмболий лёгочной артерии при отсутствии возможности хирургического лечения.

• Повышенная чувствительность к илопросту;
• патологические состояния с повышенным риском кровотечения (в том числе язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, геморрагический инсульт);
• тяжёлая ишемическая болезнь сердца (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев);
• острая или хроническая сердечная недостаточность II–IV ст.;
• тяжёлые аритмии;
• беременность;
• лактация.

Внутривенно в виде инфузий

• Нарушение мозгового кровообращения за последние 3 месяца (например, преходящее ишемическое нарушение, инсульт);
• почечная недостаточность, требующая диализа;
• цирроз печени;
• низкое артериальное давление до начала инфузии;
• заболевания сердца.

Следует учитывать возможность развития ортостатической гипотензии при переходе пациентов из горизонтального положения в вертикальное после окончания введения препарата.

В виде ингаляций

• Нарушение функции печени и почечная недостаточность у пациентов, нуждающихся в проведении диализа;
• артериальная гипотензия;
• хроническая обструктивная болезнь лёгких;
• тяжёлая бронхиальная астма.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения илопроста при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки тератогенности.

В период лечения илопростом женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если илопрост применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение илопроста в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения илопроста в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции илопроста в человеческое грудное молоко нет.

Экспериментальные исследования показали выделение илопроста в молоко лактирующих животных.

В случае применения препарата рекомендуется отказаться от кормления грудью.

Внутривенно, в виде инфузий, ежедневно в виде 6-часовой инфузии в периферическую вену или установленный в центральной вене катетер. Скорость введения (доза) зависит от индивидуальной переносимости препарата и составляет 0,5–2 нг/кг/мин.

В течение первых 2–3 дней определяют индивидуальную переносимость лекарственного средства под контролем частоты сердечных сокращений и артериального давления (следует определять в начале инфузии и после каждого увеличения дозы): лечение начинают со скорости введения 0,5 нг/кг/мин в течение 30 минут, затем дозу ступенчато увеличивают на 0,5 нг/кг/мин через каждые 30 минут. Точную скорость инфузии рассчитывают, исходя их массы тела и максимально переносимой дозы, в пределах 0,5–2 нг/кг/мин, с учётом средства используемого для введения.

Длительность лечения — до 4 недели. У больных с синдромом Рейно, для достижения непродолжительной ремиссии (несколько недель) часто достаточно более коротких курсов лечения — 3–5 дней.

В случае возникновения таких побочных эффектов, как головная боль, тошнота или снижение артериального давления, скорость инфузии следует уменьшать до максимальной переносимой. При развитии тяжёлых побочных эффектов инфузию необходимо прервать. Лечение возобновляют обычно через 4 недели в дозах, которые пациент хорошо переносил в первые 2–3 дня предыдущего курса лечения.

При почечной недостаточности, требующей диализа, и при циррозе печени рекомендуемую дозу уменьшают в 2 раза.

При ингаляционном применении в соответствующей лекарственной форме разовая доза составляет 2,5–5 мкг. Частота и длительность применения определяются клинической ситуацией. При нарушениях функции печени или почек требуется коррекция режима дозирования.

Со стороны центральной и периферической нервных систем

Часто (более 1 %, но менее 10 %) — головокружение, головная боль, парестезии, гиперестезия, звон в ушах, беспокойство, возбуждение, заторможенность, апатия, сонливость; менее часто (более 0,1 %, но менее 1 %) — тремор, цереброваскулярные расстройства, депрессия, галлюцинации, мигрень, обморок, длительная потеря сознания, нарушение чёткости зрительного восприятия, раздражение и боль в глазах; редко (более 0,01 %, но менее 0,1 %) — вестибулярные нарушения; частота неизвестна — спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто (более 1 %, но менее 10 %) — снижение артериального давления, брадикардия, приливы крови к коже и ощущение жара; менее часто (более 0,1 %, но менее 1 %) — аритмия (в том числе экстрасистолия), ишемия миокарда, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, эмболия лёгочной артерии; частота неизвестна — повышение артериального давления, тахикардия; в единичных случаях (у больных преклонного возраста с выраженным атеросклерозом) — отёк лёгких.

Со стороны дыхательной системы

Менее часто (более 0,1 %, но менее 1 %) — бронхиальная астма; редко (более 0,01 %, но менее 0,1 %) — кашель; в единичных случаях (у больных преклонного возраста с выраженным атеросклерозом) — сердечная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы

Более часто (более 10 %) — тошнота, рвота; часто (более 1 %, но менее 10 %) — анорексия, диарея, дискомфорт в животе, абдоминальная боль; менее часто (более 0,1 %, но менее 1 %) — сухость во рту, изменение вкуса, тенезмы, запор, отрыжка, дисфагия, диарея, мелена, ректальное кровотечение, желтуха.

Со стороны костно-мышечной системы

Часто (более 1 %, но менее 10 %) — боль в жевательных мышцах, тризм, миалгия, артралгия, мышечная слабость; менее часто (более 0,1 %, но менее 1 %) — тетания, судорожные подёргивания мышц, гипертонус.

Со стороны мочевыделительной системы

Боль в пояснице, почечная колика, изменение клеточного состава мочи, дизурия.

Местные реакции

Часто (более 1 %, но менее 10 %) — гиперемия кожи, боль, флебит в месте введения.

Прочие

Более часто (более 10 %) — потливость; часто (более 1 %, но менее 10 %) — локальные боли, генерализованная боль, гипертермия, кожный зуд, повышенная утомляемость, жажда; частота неизвестна — аллергические реакции.

Симптомы

Выраженный приток крови к лицу и тяжёлая головная боль, боль в голенях и спине, внезапная бледность, проливной пот, тошнота, рвота, боли в животе спастического характера, диарея, снижение или повышение артериального давления, брадикардия или тахикардия.

Лечение

Прекращение инфузии, симптоматическая терапия; специфический антидот неизвестен.

Усиливает гипотензивное действие β-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, сосудорасширяющих средств, ингибиторов АПФ (в клинических исследованиях на добровольцах данные не подтверждены).

При чрезмерном снижении артериального давления дозу препарата следует уменьшить.

Глюкокортикостероиды в эксперименте усиливают сосудорасширяющее действие илопроста, не изменяя характер антиагрегантного действия (клинический эффект не выявлен).

Гепарин, антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина), теоретически могут повысить риск кровотечения (инфузию препарата следует прекратить).

Антиагрегантное действие усиливают другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы фосфодиэстеразы, нитраты и молсидомин).

Фармацевтически несовместим с другими лекарственными средствами.

Илопрост применяют только в условиях тщательного мониторирования в стационаре или амбулаторных учреждениях, располагающих соответствующими возможностями.

Перед началом лечения у женщин следует исключить беременность.

Раствор для инфузии следует ежедневно готовить ex tempore, чтобы обеспечить его стерильность.

Следует избегать приёма илопроста внутрь и его попадания на слизистые оболочки и кожу (может привести к длительной и безболезненной эритеме). При попадании лекарственного вещества на какой-либо участок кожи его следует немедленно промыть большим количеством воды или 0,9 % раствора натрия хлорида.

Не следует откладывать хирургическую операцию больным, нуждающимся в экстренной ампутации ноги (например, при инфицированной газовой гангрене).

Больным следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения.

Во время терапии у больных с артериальной гипотензией необходимо принять меры против дальнейшего снижения артериального давления.

Больные с тяжёлыми заболеваниями сердца должны находиться под тщательным мониторным наблюдением.

После окончания курса лечения следует учитывать возможность развития ортостатической гипотензии при переходе больного из горизонтального положения в вертикальное.

Случайное введение неразбавленного раствора в окружающие сосуд ткани может привести к их повреждению.

Проводить постоянные инфузии в течение нескольких дней не рекомендуется из-за возможности развития тахифилаксии, выражающейся в ослаблении действия на тромбоциты и возможности возникновения «синдрома рикошета», проявляющегося в повышении склонности к агрегации тромбоцитов при завершении курса терапии (сообщения о клинических осложнениях, связанных с этими феноменами, отсутствуют).

• АТХ

  B01AC11

• Фармакологическая группа

  Простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и их антагонисты

• Коды МКБ 10

  I73.0 Синдром Рейно

  I73.1 Облитерирующий тромбангиит (болезнь Бергера )

  I73.9 Болезнь периферических сосудов неуточнённая

  I79.2 Периферическая ангиопатия при болезнях, классифицированных в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)