Иматиниб

Иматиниб обладает противоопухолевым действием.

Иматиниб — ингибитор тирозиновой протеинкиназы. Ингибирует фермент BCR-ABL-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по BCR-ABL, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе.

В исследованиях по трансформации колоний, проведённых на пробах периферической крови и костного мозга больных хроническим миелолейкозом, было показано, что иматиниб селективно подавляет рост BCR-ABL-позитивных колоний.

В исследованиях, проведенных in vivo на животных моделях с использованием BCR-ABL-позитивных опухолевых клеток, было показано, что препарат обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.

Кроме того, иматиниб является ингибитором рецепторов тирозин-киназы для фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток, а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами.

In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих KIT-мутации.

Абсорбция

После приёма внутрь биодоступность составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») составляет 40–60 %. В диапазоне доз от 25 до 1 000 мг наблюдается прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При приёме с пищей с высоким содержанием жиров, по сравнению с приёмом натощак, отмечается незначительное снижение степени абсорбции (уменьшение максимальной плазменной концентрации (C_max) на 11 %, AUC — на 7,4 %) и замедление скорости абсорбции (удлинение времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) на 1,5 часа).

Распределение

Около 95 % иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми α-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Биотрансформация

Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в системном кровотоке. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение

После приёма внутрь ¹⁴C-меченого иматиниба за 7 дней было выведено с калом 68 % введённой дозы и с мочой 13 % дозы. В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (20 % — кишечником и 5 % — почками). Остальное количество иматиниба выводится в виде метаболитов.

Период полувыведения иматиниба составляет около 18 часов.

При повторных приёмах препарата 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, а концентрация иматиниба в равновесном состоянии превышает исходную в 1,5–2,5 раза.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов старше 65 лет объём распределения увеличивается незначительно (на 12 %). Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11,8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

У детей и подростков в возрасте до 18 лет, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приёма внутрь. AUC в диапазоне доз 260 и 340 мг/м сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении значений AUC_(0–24) на 1-й и 8-й дни после повторного приёма препарата в дозе 340 мг/м 1 раз в сутки отмечается 1,7-кратная кумуляция иматиниба.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) >30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5–2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых α-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

• Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелолейкоз у детей и взрослых;
• Ph+ XMЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
• впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
• рецидивирующий или рефрактерный (Ph+) острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
• миелодиспластические и миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов у взрослых пациентов;
• гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой;
• адъювантная терапия стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, позитивных по С-KIT (CD117) у взрослых пациентов;

неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых.

• Повышенная чувствительность к иматинибу;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 2 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

• Тяжёлая печёночная недостаточность;
• тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.);
• сердечно-сосудистые заболевания или наличие факторов риска развития сердечной недостаточности;
• при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения иматиниба при беременности не проведено.

Репродуктивные исследования животных показали тератогенность и увеличение числа врождённых аномалий после пренатального воздействия этого препарата.

В период лечения иматинибом женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если иматиниб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение иматиниба у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по «жизненным» показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения иматиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Иматиниб и его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Во время терапии иматинибом и как минимум в течение трёх месяцев после необходимо применять эффективные методы контрацепции.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости иматиниба и лекарственной формы.

Со стороны системы кроветворения

Часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения; возможны панцитопения, угнетение костномозгового кроветворения.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — анорексия, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, вздутие живота, метеоризм, запор, рефлюкс-эзофагит, изъязвление полости рта, повышение активности печёночных ферментов; возможны гипербилирубинемия, желтуха, гепатит; редко — желудочно-кишечные кровотечения, мелена, асцит, язва желудка, гастрит, гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, печёночная недостаточность, колит, непроходимость кишечника, панкреатит, повышение аппетита.

Имеются отдельные сообщения о развитии цитолитического или холестатического гепатита и печёночной недостаточности, в некоторых случаях приводивших к летальному исходу; гастроэнтерит.

Со стороны обмена веществ

Редко — дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови, подагра), гипофосфатемия, гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны центральной и периферической нервных систем

Часто — головная боль, головокружение, нарушение вкуса, парестезии, бессонница; возможны геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, гипестезия, сонливость, мигрень, депрессия, нарушение памяти, тревога, снижение либидо; редко — спутанность сознания, отёк мозга, повышение внутричерепного давления, судороги.

Со стороны органа зрения

Часто — конъюнктивит, повышение слезоотделения, затуманивание зрения; возможны раздражение глаз, кровоизлияние в конъюнктиву, сухость конъюнктивы, отёчность век; редко — макулярный отёк, папиллярный отёк, ретинальные геморрагии, геморрагии в стекловидное тело, глаукома.

Слуховые и вестибулярные нарушения

Возможны головокружение, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Возможны сердечная недостаточность, отёк лёгких, тахикардия, гематомы, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы к лицу, похолодание конечностей; редко — гидроперикардит, перикардит, тромбоз/эмболия.

Со стороны дыхательной системы

Часто — диспноэ; возможны плевральный выпот, боли в глотке или гортани, кашель; редко — лёгочный фиброз, интерстициальная пневмония.

Дерматологические реакции

Часто — периорбитальные отёки, дерматит, экзема, сыпь, отёчность лица, отёчность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; возможны петехии, повышенное потоотделение, уртикария, повреждение ногтей, реакции фотосенсибилизации, пурпура, гипотрихоз, хейлит, гиперпигментация кожи, гипопигментация кожи, псориаз, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь; редко — ангионевротический отёк, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы

Часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли и артралгии, припухание суставов; возможны ишиалгии, скованность мышц и суставов.

Со стороны мочевыделительной системы

Возможны почечная недостаточность, боли в почках, частое мочеиспускание, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы

Возможны гинекомастия, увеличение молочных желёз, отёк мошонки, боль в сосках, снижение потенции.

Со стороны организма в целом

Часто — задержка жидкости, отёки; часто — лихорадка, слабость, озноб; иногда — сильное недомогание, геморрагии; редко — анасарка, геморрагии в опухоли, некроз опухоли.

Прочие

Часто — увеличение массы тела, носовые кровотечения; иногда — повышение щелочной фосфатазы (ЩФ), креатинина, КФК, ЛДГ, снижение массы тела.

Возможны сепсис, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних отделов дыхательных путей.

В клинической практике отмечались случаи передозировки иматиниба. В целом исход передозировки был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов). Антидот к иматинибу не известен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.

Передозировка у взрослых

При приёме иматиниба в дозе 1 200–1 600 мг в течение 1–10 дней у пациента с хроническим миелолейкозом в фазе бластного криза наблюдались тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь, эритема, отёки, припухлость в основном лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита. При приёме иматиниба в дозе 1 800–3 200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6-ти дней) отмечались слабость, миалгия, желудочно-кишечные боли, повышение в крови активности креатинфосфокиназы и концентрации билирубина. При применении иматиниба в дозе 6 400 мг однократно у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, повышение температуры тела, отёк лица, снижение количества нейтрофилов и повышение активности «печёночных» трансаминаз.

При приёме иматиниба в дозе 8–10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

Передозировка у детей и подростков

При приёме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребёнка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приёме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребёнка в возрасте 3-х лет наблюдались диарея и снижение количества лейкоцитов.

При одновременном применении иматиниба с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома P450 (ингибиторы протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин) вследствие замедления метаболизма иматиниба возможно увеличение концентрации иматиниба в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении иматиниба с препаратами — ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Одновременное применение иматиниба с лекарственными средствами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазона, рифампицина, противоэпилептических препаратов: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона или лекарственными средствами на основе зверобоя продырявленного) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, к снижению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении с симвастатином отмечается увеличение C_max и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 под влиянием иматиниба.

Рекомендуется соблюдать осторожность, при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Иматиниб может увеличивать сывороточные концентрации других лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридины, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе статины).

Рекомендуется с осторожностью применять иматиниб одновременно с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации, а также с препаратами, содержащими парацетамол. In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронирование парацетамола. Описан случай развития у пациента острой печёночной недостаточности с летальным исходом при одновременном применении иматиниба и парацетамола.

Иматиниб in vitro ингибирует также изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19. При одновременном применении с варфарином возможно увеличение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. Альтернативно следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими лекарственными средствами в высоких дозах возможно развитие транзиторной гепатотоксичности в виде повышения активности «печёночных» трансаминаз и гипербилирубинемии.

При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут оказывать гепатотоксическое действие, следует предусмотреть контроль функции печени. In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома P450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4.

При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки совместно с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечалось умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением C_max и AUC приблизительно на 21 %. Учитывая умеренное усиление эффектов лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с иматинибом, не требуется коррекции режима дозирования.

У пациентов, перенёсших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при совместном использовании с иматинибом.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозоз. Необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др. Имеются сообщения о развитии поражения печени при совместном применении иматиниба и аспарагиназы.

Лечение иматинибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Рекомендуется соблюдать осторожность при обращении с иматинибом во избежание контакта с кожей, со слизистой оболочкой глаз или случайного вдыхания порошка препарата.

Эффективность и безопасность применения иматиниба у детей с хроническим миелоидным лейкозом младше 2-х лет пока не установлена. Опыт применения препарата по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны. Но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, применяющих иматиниб.

При применении иматиниба рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (активность «печёночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, концентрация билирубина) особенно у пациентов с заболеваниями печени.

Выраженное повышение активности «печёночных» трансаминаз или концентрации билирубина в сыворотке крови отмечается менее чем у 3 % пациентов с хроническим миелоидным лейкозом и обычно контролируется снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляет около 1 недели).

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.

В связи с тем, что при применении иматиниба отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию иматинибом и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжёлое течение с летальным исходом.

У пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями возможны желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из опухоли. При этом отмечаются как внутрибрюшные, так и внутрипечёночные кровотечения, в зависимости от анатомической локализации опухоли. Необходимо контролировать желудочно-кишечный тракт у пациентов с метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом, в отдельных случаях, отмечалось развитие кардиогенного шока левожелудочковой недостаточности, связанное с дегрануляцией эозинофилов, которое купировалось введением системных глюкокортикостероидов, мероприятиями направленными на поддержание кровообращения и временной отменой иматиниба. У пациентов с высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточную концентрацию тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель одновременно с иматинибом.

Пациентам, перенёсшим тиреоидэктомию и получающим заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона, так как на фоне терапии иматинибом возможно развитие гипотиреоза.

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением иматиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенный уровень мочевой кислоты у пациентов.

Учитывая, что иматиниб может вызывать головокружение и затуманивание зрения, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.

• АТХ

  L01XE01, L01EA01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C92.1 Хронический миелоидный лейкоз

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)