Имипенем + Циластатин

Имипенем — β-лактамный антибиотик широкого спектра действия, является производным тиенамицина и относится к группе карбапенемов. Подавляет синтез клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов.

Имипенем — производное тиенамицина, относится к группе карбапенемов.

Циластатин натрия ингибирует дегидропептидазу — фермент, метаболизирующий имипенем в почках, что значительно увеличивает концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Циластатин не имеет собственной антибактериальной активности, не угнетает бета-лактамазу бактерий.

Имипенем устойчив к разрушению бактериальной β-лактамазой, что делает его эффективным в отношении многих микроорганизмов, таких как Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Enterobacter spp., которые устойчивы к большинству β-лактамных антибиотиков, а также анаэробов (Bacteroides fragilis). Антибактериальный спектр включает практически все клинически значимые патогенные микроорганизмы.

Активен в отношении следующих микроорганизмов in vitro, а так же in vivo:

• грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., включая Serratia marcescens;
• грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (включая штаммы, образующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, образующие пенициллиназу), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes;
• грамотрицательные анаэробы: Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp.;
• грамположительные анаэробы: Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp.

Имипенем оказывает бактерицидное действие in vitro на следующие микроорганизмы:

• грамположительные аэробы: Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus групп C, G и группы viridans;
• грамотрицательные аэробы: Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp., Capnocytophaga spp., Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, включая штаммы, образующие пенициллиназу, Pasteurella spp., Providencia stuartii;
• грамотрицательные анаэробы: Prevotella bivia, Prevotella disiens, Prevotella melaninogenica, Veillonella spp.

Нечувствительны: Enterococcus faecium, метициллин-резистентные Staphylococcus spp., Xanthomonas maltophilia, Pseudomonas cepacia.

In vitro действует синергидно с аминогликозидами в отношении некоторых штаммов Pseudomonasaeruginosa.

Всасывание

При внутримышечном введении биодоступность имипенема — 95 %, циластатина — 75 %. Максимальная плазменная концентрация (C_max) имипенема при внутривенном введении в дозе 250, 500 или 1 000 мг в течение 20 минут — 14–24, 21–58 и 41–83 мкг/мл соответственно; при внутримышечном введении 500 или 750 мг — 10 и 12 мкг/мл соответственно. C_max циластатина при внутривенном введении в дозе 250, 500 или 1 000 мг в течение 20 минут — 15–25, 31–49 и 56–80 мкг/мл; при внутримышечном введении 500 или 750 мг — 24 и 33 мкг/мл соответственно.

Распределение

Связь с белками плазмы имипенема — 20 %, циластатина — 40 %. Быстро и хорошо распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. Наивысшие концентрации достигаются в плевральном выпоте, перитонеальной и интерстициальной жидкостях и репродуктивных органах. В низких концентрациях обнаруживается в спинномозговой жидкости. Объём распределения у взрослых — 0,23–0,31 л/кг, у детей 2–12 лет — 0,7 л/кг, у новорождённых — 0,4–0,5 л/кг.

Метаболизм

Блокирование канальцевой секреции имипенема циластатином приводит к ингибированию его почечного метаболизма и накоплению в моче в неизмененном виде. Циластатин метаболизируется до N-ацетилового соединения.

Выведение

При внутримышечном введении период полувыведения имипенема — 2–3 часа. При внутривенном введении период полувыведения имипенема и циластатина у взрослых — 1 час, у детей 2–12 лет — 1–1,2 часа, у новорождённых период полувыведения имипенема — 1,7–2,4 часа, циластатина — 3,8–8,4 часа; при нарушении функции почек период полувыведения имипенема — 2,9–4 часа, циластатина — 13,3–17,1 часа.

Выводится преимущественно почками (70–76 % в течение 10 часов) путём клубочковой фильтрации (⅔) и активной канальцевой секреции (⅓); 1–2 % выводится через желчь с калом и 20–25 % — внепочечным путём (механизм неизвестен). Быстро и эффективно (73–90 %) выводится посредством гемодиализа (в результате 3-часового сеанса прерывистой гемофильтрации удаляется 75 % полученной дозы).

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции нижних дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• интраабдоминальные инфекции;
• гинекологические инфекции;
• бактериальная септицемия;
• инфекции костей и суставов;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• бактериальный эндокардит.

Профилактика послеоперационных инфекционных осложнений.

• Повышенная чувствительность к одному из компонентов препарата, а также к другим карбапенемам, β-лактамным антибиотикам, пенициллинам и цефалоспоринам;
• хроническая почечная недостаточность при клиренсе креатинина (КК) менее 5 мл/мин/1,73 м² без проведения гемодиализа;
• беременность;
• лактация;
• ранний детский возраст (до 3 месяцев);
• у детей — тяжёлая почечная недостаточность (концентрация сывороточного креатинина более 2 мг/дл).
• для суспензии при внутримышечной инъекции, приготовленной с использованием лидокаина гидрохлорида в качестве растворителя — гиперчувствительность к местным анестетикам амидной структуры (шок, нарушение внутрисердечной проводимости).

• Нарушения функции почек;
• заболевания центральной нервной системы;
• пожилой возраст.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения комбинации Имипенем + Циластатин при беременности не проведено.

Исследования на животных не выявили признаков тератогенности.

Применение препарата при беременности допустимо только в том случае, если возможная польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации Имипенем + Циластатин в период грудного вскармливания не проведено.

Имипенем и циластатин проникают в небольших количествах в грудное молоко.

В случае применения препарата рекомендуется отказаться от кормления грудью.

Внутривенно капельно и внутримышечно.

Приведённые ниже дозы рассчитаны на массу тела 70 кг и более и КК 70 мл/мин/1,73 м² и более. Для больных с КК менее 70 мл/мин/1,73 м² и/или меньшей массой тела следует пропорционально уменьшить дозу. Внутривенный путь введения предпочтительнее использовать на начальных этапах терапии бактериального сепсиса, эндокардита и других тяжёлых и угрожающих жизни инфекций, в том числе инфекций нижних отделов дыхательных путей, вызванных Pseudomonas aeruginosa, и в случае тяжёлых осложнений.

Для приготовления инфузионного раствора во флакон добавляют 100 мл растворителя (0,9 % раствор NaCl, 5 % водный раствор декстрозы, 10 % водный раствор декстрозы, раствор 5 % декстрозы и 0,9 % натрия хлорида и др.). Концентрация имипенема в полученном растворе составляет 5 мг/мл.

Средняя терапевтическая доза для взрослых при внутривенном введении — 1–2 г/сут, разделённая на 3–4 введения; максимальная суточная доза — 4 г или 50 мг/кг в зависимости от того, какая доза будет меньшей. Больным с лёгкой степенью тяжести инфекции — по 250 мг 4 раза в сутки, средней степенью — 500 мг 3 раза в сутки или 1 г 2 раза в сутки, тяжёлой степенью — 500 мг 4 раза в сутки, при инфекции, угрожающей жизни больного, — 1 г 3–4 раза в сутки. Каждые 250–500 мг вводят внутривенно в течение 20–30 минут, а каждые 1 г — в течение 40–60 минут.

Для профилактики послеоперационных инфекций — 1 г во время вводной анестезии и 1 г — через 3 часа. В случае хирургического вмешательства с высокой степенью риска развития инфекции (операция на толстой и прямой кишке) дополнительно вводят по 500 мг через 8 и 16 часов после общей анестезии.

Максимальные суточные дозы для внутривенного введения у больных с почечной недостаточностью в зависимости от степени тяжести инфекции и значений КК (мл/мин/1,73 м²):

• при лёгком течении инфекции и КК 41–70 мл/мин — по 250 мг через 8 часов, КК 21–40 мл/мин — по 250 мг через 12 часов, КК 6–20 мл/мин — по 250 мг через 12 часов;
• при инфекции средней тяжести и КК 41–70 мл/мин — по 250 мг через 6 часов, КК 21–40 мл/мин — по 250 мг через 8 часов, КК 6–20 мл/мин — по 250 мг через 12 часов;
• при тяжёлом течении (высокочувствительные штаммы) и КК 41–70 мл/мин — по 500 мг через 8 часов, КК 21–40 мл/мин — по 250 мг через 6 часов, КК 6–20 мл/мин — по 250 мг через 12 часов;
• при тяжёлом течении (умеренно чувствительные штаммы, в том числе Pseudomonas aeruginosa) и КК 41–70 мл/мин — по 500 мг через 6 часов, КК 21–40 мл/мин — по 500 мг через 8 часов, КК 6–20 мл/мин — по 500 мг через 12 часов;
• при тяжёлом течении инфекции, угрожающей жизни, и КК 41–70 мл/мин — по 750 мг через 8 часов, КК 21–40 мл/мин — по 500 мг через 6 часов, КК 6–20 мл/мин — по 500 мг через 12 часов.

Больным с КК менее 5 мл/мин назначают только в случае, если каждые 48 часов проводится гемодиализ, с последующим введением через 12 часов (с момента завершения процедуры).

Для профилактики послеоперационных инфекций у взрослых — по 1 г при вводной анестезии и повторно через 3 часа; при хирургических вмешательствах с высокой степенью риска (на толстой и прямой кишке) — дополнительно вводят ещё по 500 мг через 8 и 16 часов после начала общей анестезии. В настоящее время нет достаточных данных по режиму дозирования при предоперационной профилактике пациентов с КК менее 70 мл/мин/1,73 м².

Детям с массой тела 40 кг и более — те же дозы, что и взрослым; с массой тела менее 40 кг — 15 мг/кг 4 раза в сутки; максимальная суточная доза — 2 г.

Внутримышечное введение может использоваться в качестве альтернативы внутривенной форме препарата для лечения инфекций, при которых внутримышечное введение предпочтительней. В зависимости от тяжести инфекции, чувствительности патогенных микроорганизмов и состояния пациента вводят 500–750 мг через каждые 12 часов. Общая суточная доза — не более 1 500 мг. Если существует необходимость в больших дозах препарата, необходимо использовать внутривенное введение.

Внутримышечное введение у пациентов с КК менее 20 мл/мин/1,73 м², а также у детей не изучалось.

Для лечения уретрита и цервицита, вызванного Neisseria gonorrhoeae, вводят 500 мг однократно, внутримышечно. Порошок смешивают с 2 мл 1 % раствора лидокаина гидрохлорида (без эпинефрина), воды для инъекций или 0,9 % раствора NaCl до образования однородной взвеси (белого или слегка жёлтого цвета).

Со стороны центральной нервной системы

Головокружение, сонливость, миоклония, психические нарушения, галлюцинации, спутанность сознания, судороги, парестезии, энцефалопатия, тремор, головная боль, вертиго.

Со стороны органов чувств

Потеря слуха, звон в ушах, нарушение вкуса.

Со стороны мочевыделительной системы

Олигурия, анурия, полиурия, острая почечная недостаточность, изменения цвета мочи.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит, геморрагический колит, гепатит (включая фульминантный), печёночная недостаточность, желтуха, гастроэнтерит, боль в животе, глоссит, гипертрофия сосочков языка, окрашивание зубов или языка, боль в глотке, гиперсаливация, изжога.

Со стороны органов дыхания

Чувство дискомфорта в груди, одышка, гипервентиляция.

Со стороны органов кроветворения

Эозинофилия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз, моноцитоз, лимфоцитоз, лейкоцитоз, базофилия, панцитопения, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия.

Лабораторные показатели

Повышение активности «печёночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, повышение концентрации азота мочевины; ложноположительный прямой тест Кумбса; снижение гемоглобина и гематокрита, удлинение протромбинового времени; повышение концентрации липопротеинов низкой плотности; гипонатриемия, гиперкалиемия, гипохлоремия; появление белка, эритроцитов, лейкоцитов, цилиндров, повышение концентрации билирубина в моче.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд, крапивница, мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отёк, токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, лихорадка, анафилактические реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Снижение артериального давления, ощущение сердцебиения, тахикардия.

Местные реакции

Гиперемия кожи, болезненный инфильтрат в месте введения, флебит/тромбофлебит.

Прочие

Кандидоз, зуд влагалища, цианоз, гипергидроз, полиартралгия, астения, жжение за грудиной, боль в грудном отделе позвоночника.

В случае передозировки рекомендуется отмена препарата, назначение симптоматической и поддерживающей терапии. Имипенем выводится посредством гемодиализа.

Фармацевтически несовместим с солью молочной кислоты, растворами других антибиотиков.

При одновременном применении с пенициллинами и цефалоспоринами возможна перекрёстная аллергия; проявляет антагонизм к другим β-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам и монобактамам).

При одновременном применении с ганцикловиром повышается риск развития генерализованных судорог. Эти препараты нельзя применять одновременно, за исключением тех случаев, когда потенциальные преимущества превышают возможный риск.

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, незначительно увеличивают концентрацию в плазме и период полувыведения имипенема (если требуются высокие концентрации имипенема, применять эти лекарственные средства одновременно не рекомендуется).

При применении препарата снижается сывороточная концентрация вальпроевой кислоты, что приводит к снижению эффективности проводимой противосудорожной терапии, поэтому в период лечения рекомендуется проводить мониторинг сывороточной концентрации вальпроевой кислоты.

Не рекомендуется для лечения менингита.

Окрашивает мочу в красноватый цвет.

Лекарственная форма для внутримышечного введения не должна использоваться для внутривенного введения и наоборот.

Перед началом терапии должен быть собран тщательный анамнез на предмет предыдущих аллергических реакций на β-лактамные антибиотики. У лиц, имеющих в анамнезе заболевания желудочно-кишечного тракта (особенно колит), отмечается повышенный риск развития псевдомембранозного энтероколита.

Терапия противоэпилептическими лекарственными средствами у больных с травмами головного мозга или судорогами в анамнезе должна продолжаться весь период лечения препаратом (во избежание побочных эффектов со стороны центральной нервной системы).

Следует иметь в виду, что у пожилых пациентов вероятно наличие возрастных нарушений функции почек, что может потребовать снижения дозы.

Следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  J01DH51

• Фармакологическая группа

  Карбапенемы в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  A41.9 Септицемия неуточнённая

  A49 Бактериальная инфекция неуточнённой локализации

  A49.9 Бактериальная инфекция неуточнённая

  J22 Острая респираторная инфекция нижних дыхательных путей неуточнённая

  M00–M03 Инфекционные артропатии

  M79.8 Другие уточнённые поражения мягких тканей

  M79.9 Болезнь мягких тканей неуточнённая

  M86.9 Остеомиелит неуточнённый

  N39.0 Инфекция мочевыводящих путей без установленной локализации

  N70–N77 Воспалительные болезни женских тазовых органов

  T81.4 Инфекция, связанная с процедурой, не классифицированная в других рубриках

  Y95 Состояние госпитализма

  Z29.2 Другой вид профилактической химиотерапии

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)