Имипрамин

Имипрамин обладает антидепрессивным, тимолептическим, психостимулирующим и антидизурическим действием.

Имипрамин — антидепрессант из группы трициклических соединений, производное дибензоазепина. Стимулирует адренергических и серотонинергических механизмов в головном мозге за счёт угнетения обратного нейронального захвата медиаторов. Ингибирует обратный захват нейромедиаторных моноаминов (норадреналина, дофамина, серотонина и др.) пресинаптическими нервными окончаниями нейронов, увеличивая их уровень в синаптической щели и усиливая физиологическую активность. Имипрамин также блокирует м-холино- и H₁-гистаминовые рецепторы, оказывая таким образом м-холиноблокирующее и умеренное седативное действие. Обладает анальгезирующей активностью (центрального генеза). Оказывает антидиуретическое действие (при ночном недержании мочи), что связано, по-видимому, с антихолинергической активностью, а также с центральной блокадой захвата серотонина.

Эффекты антидепрессанта развиваются постепенно: оптимальный терапевтический эффект достигается через 2–4 (возможно 6–8) недель лечения.

Всасывание

При приёме внутрь имипрамин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Совместный приём пищи не оказывает влияния на абсорбцию имипрамина. Биодоступность — 29–77 %.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 76–95 %. Имипрамин быстро распределяется в тканях, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Избирательно накапливается в головном мозге, в почках, в печени. Имипрамин проходит через плацентарный барьер и выводится с грудным молоком. Кажущийся объём распределения имипрамина составляет 10–20 л/кг.

Метаболизм

В печени подвергается интенсивной биотрансформации. Соотношение между дезметилимипрамином — метаболитом, обладающим выраженной антидепрессивной активностью, и имипрамином в крови составляет приблизительно 1,5:15. Связь дезипрамина с белками плазмы —73–92 %.

Выведение

В течение 24 часов до 40 % дозы имипрамина выделяется с мочой в виде неактивных метаболитов, 1–2 % — в неизменённом виде. Около 20 % выводится с желчью. Период полувыведения варьируется от 4 до 24 часов (9–20 часов).

• Депрессии и депрессивные состояния различной этиологии: астенодепрессивный синдром, депрессия (эндогенная, инволюционная, климактерическая, реактивная, алкогольная), депрессивные состояния при психопатии и неврозах, панические расстройства;
• ночное недержание мочи у детей;
• в составе комбинированной терапии у пациентов с хроническими болевыми синдромами.

• Повышенная чувствительность к имипрамину или другим трициклическим антидепрессантам из группы дибензоазепина;
• применение ингибиторов МАО;
• ранний постинфарктный период;
• нарушение внутрисердечной проводимости;
• нарушение сердечного ритма;
• ишемическая болезнь сердца;
• склонность к судорогам;
• эпилепсия;
• шизофрения;
• маниакальные эпизоды;
• тяжёлое нарушение функций почек и/или печени;
• атония мочевого пузыря;
• закрытоугольная глаукома;
• аденома предстательной железы;
• непереносимость галактозы, врождённая лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• беременность;
• лактация;
• детский возраст (до 6 лет).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения имипрамина при беременности не проведено.

Экспериментальные исследования на животных выявили признаки эмбриотоксичности, уменьшение размера потомства, незначительное увеличение уровня мертворождений и снижение средней рождаемости.

Так как в определённых случаях была установлена возможность взаимосвязи между применением трициклических антидепрессантов и нарушениями развития плода, применение препарата при беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения имипрамина в период грудного вскармливания не проведено.

Имипрамин выделяется с грудным молоком и может вызывать сонливость у грудных детей.

Необходимо отказаться от кормления грудью в случае применения препарата.

Доза и кратность приёма определяются индивидуально в зависимости от характера и степени выраженности симптомов и лекарственной формы.

Как и при применении прочих антидепрессантов, для достижения терапевтического эффекта требуется не менее 2–4 недель (возможно 6–8 недель). Лечение должно начинаться с низких доз с постепенным их повышением для подбора наименьшей эффективной поддерживающей дозы. Титрация дозы до достижения эффективности требует особой осторожности у пожилых и у пациентов младше 18 лет.

Взрослым при приёме внутрь — по 25-50 мг 3–4 раза в сутки; внутримышечно — до 100 мг/сут в разделённых дозах.

Детям при приёме внутрь в возрасте 6–12 лет — 10–30 мг/сут в 2 разделённых дозах; старше 12 лет — 25—50 мг/сут в разделённых дозах, при необходимости и с учётом переносимости дозу можно постепенно увеличивать. Схему лечения устанавливают индивидуально.

При ночном недержании мочи, в зависимости от возраста — 25–75 мг 1 раз в сутки за 1 час до сна.

Максимальные дозы: при приёме внутрь для взрослых амбулаторно — до 200 мг/сут, в условиях стационара — до 300 мг/сут; для пациентов пожилого возраста — 100 мг/сут; для детей — 100 мг/сут.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто — синусовая тахикардия и изменения на ЭКГ, не имеющие клинического значения (изменения зубца Т и сегмента ST) у пациентов с нормальной деятельностью сердца, ортостатическая гипотензия, «приливы» жара; часто — аритмии, нарушения проводимости (расширение комплекса QRS и интервала PR, блокада пучка Гиса), ощущение сердцебиения; редко — декомпенсация сердечной деятельности, повышение артериального давления, периферические вазоспастические реакции.

Со стороны системы кроветворения

Редко — агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и пурпура, эозинофилия.

Со стороны центральной нервной системы

Очень часто — тремор; часто — парестезии, головная боль, головокружения, делириозная спутанность сознания (особенно у пожилых пациентов с болезнью Паркинсона), нарушения ориентации и галлюцинации, переход от депрессии к гипомании или мании, ажитация, беспокойство, повышение тревоги, утомляемость, бессонница, нарушения сна, нарушения либидо и потенции; нечасто — судороги, активация психотических симптомов; редко — экстрапирамидные симптомы, атаксия, агрессивность, миоклонус, расстройства речи.

Со стороны органов зрения и слуха

Очень часто — нарушение аккомодации, нечёткость зрительного восприятия; редко — глаукома, мидриаз; неизвестно — звон в ушах.

Со стороны органов пищеварения

Очень часто — запор, сухость во рту; часто — рвота, тошнота; редко — паралитический илеус, расстройства желудка, стоматит, поражение языка, гепатит, не сопровождающийся желтухой.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто — расстройства мочеиспускания.

Со стороны кожных покровов

Очень часто — повышенное потоотделение; часто — аллергические кожные реакции (кожная сыпь, крапивница); редко — отёки (локальные или генерализованные), фоточувствительность, зуд, петехии, выпадение волос.

Со стороны эндокринной системы

Редко — увеличение молочных желёз, галакторрея, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, повышение или снижение концентрации глюкозы в плазме крови.

Расстройства метаболизма и питания

Очень часто — повышение массы тела; часто — анорексия; редко — снижение массы тела.

Лабораторные исследования

Часто — повышение активности трансаминаз.

Прочее

Редко — гиперпирексия, слабость, системные анафилактические реакции, включая снижение артериального давления, аллергический альвеолит (пневмонит) с эозинофилией или без неё. У лиц старше 50 лет, принимающих антидепрессанты, повышается частота переломов костей.

При терапии имипрамином и на ранних стадиях после отмены препарата отмечались случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения.

Симптомы

Центральная нервная система

Головокружение, вялость, ступор, кома, атаксия, беспокойство ажитация, повышение рефлексов, ригидность мускулатуры, атетоидные и хорееподобные движения, судороги.

Сердечно-сосудистая система

Снижение артериального давления, тахикардия, аритмия, нарушения проводимости, шок, сердечная недостаточность, в крайне редких случаях — остановка сердца.

Прочее

Депрессия дыхания; цианоз, рвота, повышение температуры, потоотделение, мидриаз, олигурия или анурия.

Симптомы передозировки могут возникать в течении 4–6 дней. Дети, по сравнению со взрослыми, более чувствительны к острой передозировке, которую следует считать опасной и потенциально летальной для них.

Лечение

Пациенты с подозрением на передозировку имипрамина должны быть госпитализированы и наблюдаться в стационаре не менее 72 часов. Специфического антидота нет, лечение преимущественно заключается в симптоматической и поддерживающей терапии. Так как м-холиноблокирующий эффект препарата может приводить к задержке опорожнения желудка (на 12 и более часов), следует как можно скорее установить желудочный зонд или вызвать рвоту (если пациент в сознании) и ввести активированный уголь. Требуется непрерывный мониторинг сердечно-сосудистой деятельности, газового и электролитного состава крови. В качестве симптоматического лечения может применяться противосудорожная терапия (внутривенно диазепам, фенобарбитал, ингаляционные анестетики и миорелаксанты), искусственная вентиляция лёгких, установка временного водителя ритма, введение плазмозамещающих жидкостей, допамина или добутамина внутривенно капельно, в исключительных случаях может потребоваться сердечно-лёгочная реанимация. Гемодиализ или перитонеальный диализ неэффективны, учитывая низкие плазменные концентрации имипрамина. По причине высокого объёма распределения форсированный диурез также неэффективен. Учитывая сообщения о том, что физостигмин может вызывать тяжёлую брадикардию, асистолию и эпилептические судороги, его применение при передозировке имипрамина не рекомендуется.

Ингибиторы МАО

Комбинации с ингибиторами МАО следует избегать, так как эти два типа препаратов обладают синергичным действием и их периферические норадренергические эффекты могут достигать токсических уровней (гипертонический криз, гиперпирексия, миоклонус, ажитация, судороги, делирий, кома). По соображениям безопасности, терапию имипрамином не следует начинать ранее 3 недель после окончания терапии ингибиторами МАО (за исключением моклобемида, обратимого ингибитора МАО, при котором достаточно перерыва в 24 часа). Период без лекарственной терапии длительностью 3 недели также должен соблюдаться при переводе пациента с имипрамина на ингибиторы МАО. Лечение ингибиторами МАО или имипрамином следует начинать с небольших доз с постепенным их повышением при тщательном контроле клинических эффектов.

Ингибиторы микросомальных ферментов печени

При совместном применении с имипрамином, ингибиторы изофермента 2D6 цитохрома P450 могут приводить к снижению метаболизма препарата и, таким образом, приводить к повышению концентрации имипрамина в плазме крови. Ингибиторы данного типа включают препараты, не являющиеся субстратами изофермента 2D6 цитохрома P450 (циметидин, метилфенидат), а также препараты, которые метаболизируются данным изоферментом (то есть, многие прочие антидепрессанты, фенотиазины, антиаритмические препараты 1c класса (пропафенон, флекаинид)). Все антидепрессанты, относящиеся к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина, являются ингибиторами изофермента 2D6 цитохрома P450 различной мощности. Соответственно, требуется соблюдение осторожности при комбинировании имипрамина с данными препаратами, а также при переводе пациента с антидепрессантов, являющихся селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, на имипрамин (и наоборот), особенно в случаях с флуоксетином (учитывая длительный период полувыведения данного препарата). Трициклические антидепрессанты могут приводить к повышению концентрации в плазме крови антипсихотических препаратов (конкуренция на уровне печёночных ферментов).

Пероральные контрацептивы, эстрогены

Снижение эффективности антидепрессантов и развитие токсических эффектов антидепрессантов спорадически отмечается у женщин, совместно принимающих оральные контрацептивы или препараты эстрогенов и трициклические антидепрессанты. Таким образом, совместное применение этих препаратов требует осторожности, и при развитии токсических эффектов доза одного из препаратов должна быть снижена.

Индукторы микросомальных ферментов печени

Алкоголь, никотин, мепробамат, барбитураты, антиэпилептические препараты и т.д. усиливают метаболизм имипрамина и снижают его концентрацию в плазме крови и антидепрессивные эффекты.

Препараты с м-холиноблокирующими свойствами

Препараты с м-холиноблокирующими свойствами (например, фенотиазины, препараты для лечения паркинсонизма, блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов, атропин, бипередин) при совместном применении с имипрамином характеризуются повышением антимускаринных эффектов и побочных эффектов (например, паралитического илеуса). Комбинированная терапия данными препаратами требует тщательного наблюдения за пациентом и тщательного подбора доз.

Препараты, угнетающие центральную нервную систему

Сочетание имипрамина с препаратами, вызывающими депрессию центральной нервной системы (например, наркотические анальгетики, бензодиазепины, барбитураты, препараты для общей анестезии) и алкоголем приводит к выраженному усилению эффектов и побочных эффектов данных препаратов.

Антипсихотические препараты

Могут повышать концентрацию в плазме крови трициклических антидепрессантов, повышая, таким образом, побочные эффекты. Может потребоваться снижение дозы. Совместное применение с тиоридазином может вызывать тяжёлую аритмию.

Препараты гормонов щитовидной железы

Могут повышать антидепрессивное действие имипрамина, а также его побочное действие на сердце, поэтому их совместное применение требует особой осторожности.

Симпатолитики

Имипрамин может приводить к снижению антигипертензивного действия совместно применяемых блокаторов адренергических нейронов (гуанетидин, бетанидин, резерпин, клонидин, метилдопа). Таким образом, у пациентов, требующих совместного применения препаратов для лечения артериальной гипертензии, необходимо применение антигипертензивных препаратов другого типа (например, диуретиков, вазодилататоров или бета-адреноблокаторов).

Симпатомиметики

Сердечно-сосудистые эффекты симпатомиметиков (преимущественно эпинефрин, норэпинефрин, изопреналина, эфедрина, фенилэфрина) повышаются под воздействием имипрамина.

Фенитоин

Имипрамин приводит к снижению противосудорожного эффекта фенитоина.

Хинидин

Во избежание риска нарушений проводимости и аритмии, трициклические антидепрессанты не должны применяться в комбинации с антиаритмическими средствами Ia класса.

Непрямые антикоагулянты

Трициклические антидепрессанты ингибируют метаболизм непрямых антикоагулянтов и повышают их период полувыведения. Это приводит к повышению риска кровотечений, поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и контроль содержания протромбина.

Гипогликемические препараты

Концентрация глюкозы в плазме крови при лечении имипрамином может изменяться, поэтому, в начале лечения, при его окончании, а также при изменении дозы, рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Перед началом лечения необходим контроль артериального давления (у пациентов с пониженным или лабильным артериальным давлением оно может снижаться ещё в большей степени); в период лечения — контроль периферической крови (при применении трициклических антидепрессантов в отдельных случаях может развиваться агранулоцитоз, в связи с чем рекомендуется следить за картиной крови, особенно при повышении температуры тела, развитии гриппоподобных симптомов и ангины), при длительной терапии — контроль функций сердечно-сосудистой системы и печени.

У пожилых и пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы показан контроль за частотой сердечных сокращений, артериальным давлением, ЭКГ. На ЭКГ возможно появление клинически незначимых изменений (сглаживание зубца Т, депрессия сегмента S-T, расширение комплекса QRS).

Парентеральное применение возможно только в условиях стационара, под наблюдением врача, с соблюдением постельного режима в первые дни терапии.

Необходима осторожность при резком переходе в вертикальное положение из положения «лёжа» или «сидя».

В период лечения следует исключить употребление алкоголя.

При внезапном прекращении приёма после длительного лечения возможно развитие синдрома «отмены».

Назначают не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО, начиная с малых доз.

Дозозависимо снижает порог судорожной готовности (применяется с особой осторожностью у пациентов с эпилепсией, а также при наличии других предрасполагающих к возникновению судорожного синдрома факторов, например повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном использовании антипсихотических средств (нейролептиков), в период отказа от этанола или отмены препарата, обладающих противосудорожными свойствами, например бензодиазепинов).

Выраженным депрессиям свойствен риск суицидальных действий, который может сохраняться вплоть до достижения существенной ремиссии. В связи с этим в начале лечения может быть показана комбинация с препаратами из группы бензодиазепинов или нейролептиков и постоянный врачебный контроль (поручать доверенным лицам хранение и выдачу препарата).

При лечении депрессии имипрамин рекомендуется принимать в первую половину дня (до 15–16 часов), так как возможно усиление или появление бессонницы.

У многих пациентов с паническими приступами в начале лечения усиливается тревога. Такое парадоксальное усиление тревоги наиболее выражено в первые дни терапии и обычно стихает в течение 2 недель.

У пациентов с циклическими аффективными расстройствами в период депрессивной фазы на фоне терапии могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные состояния (необходимо снижение дозы или отмена препарата и назначение антипсихотического средства). После купирования указанных состояний, если имеются показания, лечение в низких дозах может быть возобновлено.

По причине возможных кардиотоксичных эффектов требуется соблюдать осторожность при лечении больных тиреотоксикозом или пациентов, получающих препараты гормонов щитовидной железы.

В сочетании с электросудорожной терапией назначается только при условии тщательного медицинского наблюдения.

У предрасположенных пациентов и пациентов пожилого возраста может провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время (после отмены препарата проходят в течение нескольких дней).

Может вызывать паралитическую кишечную непроходимость, преимущественно у пациентов с хроническим запором, пожилого возраста или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим.

Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. У беременных женщин применять препарат следует только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Проникает в грудное молоко и может вызывать сонливость у грудных детей. Во избежание развития синдрома «отмены» у новорождённых (проявляется одышкой, сонливостью, кишечными коликами, повышенной нервной возбудимостью, гипотензией или гипертензией, тремором или спастическими явлениями) имипрамин отменяется постепенно по крайней мере за 7 недель до ожидаемых родов.

При сахарном диабете требуется коррекция режима дозирования гипогликемических средств.

Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает имипрамин.

Вследствие антихолинергического действия возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слёзной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами.

При длительном применении наблюдается увеличение частоты возникновения кариеса зубов.

В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

• АТХ

  N06AA02

• Фармакологическая группа

  Антидепрессанты

• Коды МКБ 10

  F11 Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением опиоидов

  F13 Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением седативных или снотворных средств

  F25 Шизоаффективные расстройства

  F31 Биполярное аффективное расстройство

  F32 Депрессивный эпизод

  F33 Рекуррентное депрессивное расстройство

  F40.0 Агорафобия

  F41.0 Паническое расстройство [эпизодическая пароксизмальная тревожность]

  F41.1 Генерализованное тревожное расстройство

  F41.2 Смешанное тревожное и депрессивное расстройство

  F42 Обсессивно-компульсивное расстройство

  F43.0 Острая реакция на стресс

  F43.2 Расстройство приспособительных реакций

  F50.0 Нервная анорексия

  F50.2 Нервная булимия

  F51.1 Сонливость [гиперсомния] неорганической этиологии

  F98.0 Энурез неорганической природы

  R52.2 Другая постоянная боль

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)