Индакатерол

Индакатерол обладает бронходилатирующим действием.

Индакатерол — селективный агонист β₂-адренорецепторов длительного действия (в течение 24 часов) при однократном приёме. Фармакологическое действие агонистов β₂-адренорецепторов, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-АМФ (цАМФ). Повышение содержания цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом β₂-адренорецепторов; стимулирующее действие на β₂-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на β₁-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на β₃-адренорецепторы.

После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие.

Индакатерол обеспечивает стойкое значимое улучшение функции лёгких (повышение ОФВ за 1-ю с, ОФВ₁) на протяжении 24 часов.

Характеризуется быстрым началом действия (в течение 5 минут после ингаляции), сопоставимым с эффектом сальбутамола, короткодействующего агониста β₂-адренорецепторов. Максимальное действие индакатерола отмечается через 2–4 часа после ингаляции. У пациентов, получавших индакатерол в течение 1 года, не отмечалось развитие тахифилаксии к бронходилатирующему действию препарата. При применении индакатерола не было выявлено зависимости бронходилатирующего действия от времени ингаляции препарата в течение суток (утром или вечером).

Индакатерол снижает динамическую и статическую гиперинфляцию (повышение объёмов лёгких в конце спонтанного выдоха) у пациентов со среднетяжёлой и тяжёлой хронической обструктивной болезнью лёгких. При применении препарата отмечается статистически значимое повышение ёмкости вдоха и ОФВ₁, уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений хронической обструктивной болезни лёгких (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных агонистах β₂-адренорецепторов короткого действия и улучшение качества жизни пациентов (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).

Абсорбция

После однократной или повторных ингаляций среднее время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составляет около 15 минут. Системная экспозиция индакатерола возрастает при повышении дозы (в диапазоне от 150 до 600 мкг) и имеет дозозависимый характер. После однократной ингаляции абсолютная биодоступность индакатерола — около 43 %. Системная экспозиция является результатом всасывания препарата в лёгких и кишечнике. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении. Равновесная концентрация (C_ss) достигается через 12–15 дней применения. При ингаляции индакатерола 1 раз в сутки (в дозах от 75 до 600 мкг) в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оценённый по экспозиции препарата на 1-й и 14-й (или 15-й) дни (AUC_0–24) составляет от 2,9 до 3,8.

Распределение

После внутривенного введения объём распределения (V_d) индакатерола составлял 2,361–2,557 л, что указывает на значительное распределение. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека составляет 94,1–95,3 % и 95,1–96,2 % соответственно.

Биотрансформация

При пероральном приёме меченного радиоактивным изотопом индакатерола неизменённый индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 от общей AUC_0–24, связанной с препаратом. Из метаболитов в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидроксилированное производное индакатерола. Далее преобладают фенольные О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированного индакатерола. Позднее выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и С- и N-дезалкилированные продукты.

УДФ-ГТ (UGT1А1) является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является субстратом для мембранного переносчика молекул P-gp, однако обладает низким аффинитетом.

Элиминация

Количество неизменённого индакатерола, экскретируемого с мочой, составляет менее 2 % от дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46–1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8–23,3 л/ч, очевидно, что выведение препарата через почки незначительное (приблизительно 2–5 % системного клиренса).

При пероральном приёме индакатерол выводился в основном через кишечник (90 % от дозы) в неизменённом виде (54 % от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23 % от дозы).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается ступенчато со средним конечным периодом полувыведения в диапазоне от 45,5 до 126 часов. Период полувыведения, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 56 часов, что согласовалось с установленным временем достижения равновесного состояния (12–15 дней).

Фармакокинетика у особых групп пациенто

Возраст, пол и масса тела

Не оказывают влияние на фармакокинетику индакатерола у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких.

Раса

Влияние расовой принадлежности на фармакокинетические параметры индакатерола маловероятно. Опыт применения у лиц негроидной расы ограничен.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика индакатерола (AUC, C_max, степень связывания с белками) существенно не изменялась у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени. Применение у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не изучалось.

Нарушение функции почек

Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких.

• Повышенная чувствительность к индакатеролу;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Сопутствующие сердечно-сосудистые нарушения (ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, аритмия, артериальная гипертензия);
• судорожные расстройства;
• тиреотоксикоз;
• сахарный диабето;
• синдромом врождённого удлинения интервала QT;
• одновременный приём препаратов, удлиняющих интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в том числе астемизол, терфенадин, эбастин);
• одновременный приём препаратов для общей анестезии из группы барбитуратов;
• неадекватный ответ на действие агонистов β₂-адренорецепторов в анамнезе.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения индакатерола при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

При применении индакатерола у животных (в дозах, эквивалентных терапевтическим дозам у людей) не было выявлено какой-либо репродуктивной токсичности.

Как и другие агонисты β₂-адренорецепторов, индакатерол может замедлять процесс родов вследствие токолитического действия (релаксирующее действие на гладкую мускулатуру матки).

Применение препарата при беременности возможно при наличии явной необходимости, если возможная польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения индакатерола в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли препарат в материнское молоко.

В экспериментальных исследованиях выявлено выделение индакатерола в молоко лактирующих животных.

В случае применения препарата рекомендуется отказаться от кормления грудью.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости препарата и лекарственной формы.

При применении индакатерола в терапевтических дозах наиболее часто отмечались следующие побочные реакции: назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, головная боль и мышечные спазмы. Большинство вышеназванных нежелательными реакциями были лёгкой или средней степени выраженности, частота развития данных побочных эффектов уменьшалась по мере дальнейшего применения.

Ниже приведены побочные явления, отмечавшиеся при применении индакатерола в дозах 150 и 300 мкг 1 раз в сутки у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких. Нежелательные реакции распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Инфекции и инвазии

Очень часто — назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей; часто — синусит.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны дыхательной системы

Часто — кашель, боль в горле, ощущение раздражения в глотке, ринорея; нечасто — парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто — сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы

Часто — мышечный спазм, боль в костях; нечасто — миалгия.

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение; нечасто — парестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — ишемическая болезнь сердца, сердцебиение; нечасто — фибрилляция предсердий, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — сухость во рту.

Нарушения метаболизма

Часто — гипергликемия/впервые выявленный сахарный диабет.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата

Часто — периферические отёки, боль в области грудной клетки (некардиогенная).

При применении индакатерола в максимальной (нерекомендуемой) дозе 600 мкг 1 раз в сутки профиль безопасности существенно не отличался от такового при ингаляции терапевтических доз (150 и 300 мкг 1 раз в сутки). Дополнительными побочными явлениями были анемия и тремор. Также более часто выявлялись назофарингит, мышечные спазмы, головная боль и периферические отёки.

У пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких при ингаляции в рекомендованных дозах индакатерол не оказывал клинически значимое системное β₂-адреномиметическое действие. Частота сердечных сокращений в среднем изменялась не более чем на 1 уд/мин. Частота развития тахикардии (отмечалась в редких случаях) значимого удлинения интервала QTc (>450 мс для мужчин и >470 мс для женщин) и гипокалиемии была сходной с таковой при приёме плацебо.

Изменения концентрации глюкозы в плазме крови были сходными с таковыми в группе плацебо.

В клинических исследованиях в течение 15 секунд после ингаляции препарата у пациентов (в 17–20 % случаев) отмечалось развитие спорадического кашля длительностью около 5 секунд. Возникновение кашля после ингаляции незначительно беспокоило пациентов и не требовало прекращения лечения препаратом (поскольку кашель является симптомом хронической обструктивной болезнью лёгких, и только в 6,6 % случаев больные связывали кашель с применением препарата). Не отмечалось связи между кашлем, наблюдавшимся сразу после ингаляции препарата, и развитием бронхоспазма, обострением хронической обструктивной болезни лёгких, ухудшением течения хронической обструктивной болезни лёгких и снижением эффективности индакатерола.

Симптомы

После однократного применения индакатерола у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких в дозе, в 10 раз превышающей максимальную терапевтическую, отмечалось умеренное повышение частоты сердечных сокращений, повышение артериального давления и удлинение интервала QTc.

Наиболее вероятными симптомами передозировки являются тахикардия, тремор, сердцебиение, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия (вызванные усилением системного β₂-адреномиметического действия).

Лечение

Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжёлых случаях пациенты должны быть госпитализированы. В случае необходимости возможно применение кардиоселективных блокаторов β-адренорецепторов. Использовать кардиоселективные блокаторы β-адренорецепторов следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.

Бета₂-агонисты длительного действия

Индакатерол не должен одновременно применяться с другими агонистами β₂-адренорецепторов длительного действия или с препаратами, в состав которых входят β₂-агонисты длительного действия.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Как и при применении других агонистов β₂-адренорецепторов, на фоне терапии индакатеролом возможно удлинение интервала QT. Поскольку данное влияние индакатерола на длину интервала QT может потенцироваться другими лекарственными средствами, препарат следует с осторожностью назначать пациентам, получающим ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, удлиняющие интервал QT. Удлинение интервала QT повышает риск развития желудочковой аритмии.

Симпатомиметические препараты

Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как отдельно, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития побочных эффектов.

Гипокалиемия

Одновременное применение с производными метилксантина, глюкокортикостероидами или диуретиками, выводящими калий, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую агонистами β₂-адренорецепторов.

Блокаторы β₂-адренорецепторов

Поскольку блокаторы β₂-адренорецепторов могут ослаблять эффект или препятствовать действию агонистов β₂-адренорецепторов, индакатерол не следует применять одновременно с блокаторами β₂-адренорецепторов (включая глазные капли).

При необходимости применения обоих классов препаратов предпочтительно использовать кардиоселективные блокаторы β₁-адренорецепторов, однако применять их необходимо с осторожностью.

Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-gp

Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-gp, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир.

Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1,4–2-кратному повышению AUC и 1,5-кратному повышению C_max. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось повышение AUC в 1,4–1,6 раза и C_max в 1,2 раза. Комбинированная терапия индакатеролом и кетоконазолом вызвала 2-кратное и 1,4-кратное повышение AUC и C_max соответственно. Данное повышение экспозиции вследствие лекарственного взаимодействия не приводило к изменению профиля безопасности. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp) отмечалось увеличение AUC в 1,6–1,8 раза, однако C_max оставалась неизменной.

При применении индакатерола с другими препаратами лекарственных взаимодействий не наблюдалось. Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для взаимодействия с препаратами на уровне метаболизма ферментами или на уровне мембранных переносчиков при системной экспозиции, достигаемой при назначении терапевтических доз.

Реакции гиперчувствительности

На фоне применения индакатерола были зарегистрированы реакции гиперчувствительности немедленного типа. Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции (в частности затруднённое дыхание или глотание, отёк языка, губ и лица, крапивница, кожная сыпь), препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

Бронхиальная астма

В связи с отсутствием данных по продолжительному применению индакатерола у пациентов с бронхиальной астмой препарат не следует применять у данной категории пациентов. Применение агонистов бета₂-адренорецепторов длительного действия для терапии бронхиальной астмы может сопровождаться увеличением риска развития серьёзных побочных эффектов (данные получены в результате многоцентрового клинического исследования применения салметерола у пациентов с бронхиальной астмой).

Парадоксальный бронхоспазм

Как и любая другая ингаляционная терапия, применение препарата может приводить к развитию парадоксального бронхоспазма, представляющего угрозу для жизни пациента. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма лечение препаратом должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

Ухудшение течения основного заболевания

Индакатерол нельзя применять для купирования острого бронхоспазма, то есть не применять в качестве экстренной терапии. В случае ухудшения течения хронической обструктивной болезнью лёгких на фоне лечения препаратом, необходимо повторно оценить состояние пациента и пересмотреть режим лечения заболевания.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

У некоторых пациентов индакатерол, как и другие агонисты β₂-адренорецепторов, может влиять на сердечно-сосудистую систему (в том числе увеличивать частоту сердечных сокращений, артериальное давление). В случае возникновения нежелательных явлений может потребоваться прекращение терапии препаратом. Кроме того, при применении агонистов бета₂-адренорецепторов могут отмечаться следующие электрокардиографические изменения: уплощение зубца T, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена).

При применении индакатерола в клинических исследованиях (в рекомендуемых терапевтических дозах) значимого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось.

Гипокалиемия

У некоторых пациентов при применении агонистов бета₂-адренорецепторов может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с тяжёлой хронической обструктивной болезнью лёгких гипокалиемия может усиливаться гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий.

Гипергликемия

При ингаляции высоких доз агонистов бета₂-адренорецепторов возможно повышение уровня глюкозы в плазме крови. При применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат (в рекомендованных дозах), отмечалось повышение частоты развития клинически значимой гипергликемии в среднем на 1–2 % по сравнению с плацебо. Эффективность и безопасность применения у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались.

Данных о влиянии на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами нет.

Индакатерол может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Индакатерол относится к запрещённым WADA бета-2 агонистам.

Не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

Глоссарий

• АТХ

  R03AC18

• Фармакологическая группа

  Бета-адреномиметики

• Код МКБ 10

  J44 Другая хроническая обструктивная лёгочная болезнь

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)