Индинавир

Индинавир — противовирусный препарат, специфический ингибитор протеаз ВИЧ. Оказывает ингибирующее действие в отношении рекомбинантной протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2, причём обладает примерно в 10 раз большей селективностью в отношении ВИЧ-1 по сравнению с ВИЧ-2. Связываясь с активным участком протеазы, индинавир ингибирует её ферментативную активность, вследствие чего предотвращает расщепление полипротеинов вируса, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных инфицировать другие клетки.

Не оказывает существенного воздействия на другие протеазы, включая ренин, катепсин D, эластазу и фактор свёртывания крови Xa.

Микробиология

Применение индинавира в концентрации от 50 до 100 нмоль/л сопровождалось подавлением репликации вируса на 95 % (IC₉₅) (по сравнении с контролем, инфицированным вирусом, без лечения) в культурах T-лимфоцитов человека, инфицированных несколькими типами ВИЧ-1, адаптированными к клеточной линии (LAI, MN и RF). Сходное подавление инфекции ВИЧ-1 наблюдалось в первичной культуре человеческих моноцитов/макрофагов, инфицированных макрофаготропным типом вируса (SF 162).

Оценка антиретровирусной активности индинавира in vitro показала, что в концентрациях 25 до 100 нмоль/л на 95 % ингибирует репликацию вируса в культурах, активированных митогеном мононуклеарных клеток периферической крови человека, заражённых различными первичными клиническими изолятами ВИЧ-1, в том числе изолятами, устойчивыми к ингибиторам обратной транскриптазы, включая зидовудин и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. При инкубации T-лимфоцитов человека, инфицированных типом LAI ВИЧ-1, с индинавиром и зидовудином, диданозином или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы наблюдалась синергичная антиретровирусная активность.

Взаимосвязь между чувствительностью ВИЧ-1 к индинавиру in vitro и подавлением репликации вируса в организме человека не установлена.

Резистентность

У некоторых больных наблюдается прекращение способности подавления вирусной РНК, однако количество СD4⁺-клеток часто остаётся выше значения, наблюдавшегося до лечения. Прекращение подавления вирусной РНК было связано с замещением чувствительного вируса резистентными типами. Резистентность коррелирует с накоплением мутаций вирусного генома, которые приводят к увеличению аминокислотных замен в протеазе ВИЧ.

Идентифицировано по крайней мере 11 позиций аминокислотных остатков в протеазе ВИЧ-1, замена которых приводит к резистентности. Никакая одиночная замена не способна вызвать значимую резистентность к индинавиру; резистентность опосредована коэкспрессией множественных и разнообразных замен. В целом более высокий уровень резистентности является результатом коэкспрессии большего числа замещений в 11 идентифицированных позициях. Замены в этих позициях последовательно накапливаются, по-видимому, в результате постоянной репликации вируса.

Следует отметить, что уменьшение подавления вирусной РНК чаще наблюдается тогда, когда лечение индинавиром начинается с более низких доз, чем доза 2,4 г/сут, рекомендованная для перорального применения.

Лечение индинавиром следует начинать в рекомендованных дозах, чтобы усилить подавление репликации вируса, и, таким образом, затормозить появление резистентных вирусов.

Перекрёстная резистентность

Изоляты от ВИЧ-1 инфицированных пациентов со сниженной чувствительностью к индинавиру проявляют перекрёстную устойчивость различного характера и степени выраженности к ряду ингибиторов протеазы ВИЧ. В исследованиях с использованием ритонавира, саквинавира и ампренавира выраженность и спектр перекрёстной устойчивости варьировали. Исследование 29 изолятов от больных, леченных индинавиром, показало, что все они были резистенты к ритонавиру. Среди индинавиррезистентных ВИЧ-1 изолятов 63 % были резистентны к саквинавиру и 81 % — к ампренавиру. Отмечалась полная перекрёстная устойчивость между индинавиром и ритонавиром, однако перекрёстная устойчивость к саквинавиру среди изолятов варьировала. Многие из аминокислотных замен в протеазе ВИЧ, которые определялись как связанные с устойчивостью к ритонавиру и саквинавиру, были также связаны с устойчивостью к индинавиру. Одновременное применение индинавира с нуклеозидным аналогом (который ранее у данного больного не применялся) может снизить вероятность развития устойчивости как к индинавиру, так и к этому нуклеозидному аналогу.

Всасывание

После приёма внутрь (натощак) быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной плазменной концентрации (C_max) составляет 0,8 ± 0,3 часа (n = 11). Отмечено более выраженное дозо-пропорциональное увеличение концентрации индинавира в плазме крови в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг. В диапазоне доз 800–1 000 мг этот прирост концентрации индинавира был менее выражен. Благодаря короткому периоду полувыведения, составляющему около 1,8 часа, при многократном применении индинавира его концентрация в плазме крови повышалась незначительно. Биодоступность однократной дозы индинавира 800 мг составила приблизительно 65 %. В исследованиях с участием здоровых добровольцев показано, что существуют суточные колебания показателей фармакокинетики индинавира. При приёме 800 мг индинавира каждые 8 часов C_max после приёма препарата утром, днём и вечером составила 15 550 нмоль/л, 8 720 нмоль/л и 8 880 нмоль/л соответственно. Концентрация в плазме крови через 8 часов после приёма препарата составила 220 нмоль/л, 210 нмоль/л и 370 нмоль/л соответственно. У взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получены следующие геометрические средние показатели: AUC_0–8 ч (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 27 813 нМ × ч, C_max — 11 144 нМ, концентрация индинавира в плазме крови через 8 часов после приёма — 211 нМ.

Влияние приёма пищи на всасывание

Приём вместе с высококалорийной пищей, богатой жирами и белками, приводил к снижению абсорбции, при этом AUC и C_max уменьшались примерно на 80 % (n = 10). Приём лёгкой пищи (например, подсушенные тосты с желе, яблочный сок, кофе с обезжиренным молоком и сахаром, кукурузные хлопья) практически не вызывал изменения абсорбции.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 60 %. Не получено данных о проникновении индинавира в ткани центральной нервной системы.

Биотрансформация

Метаболизм индинавира изучали у здоровых добровольцев, принимавших препарат перорально в дозе 400 мг и 1 000 мг. При приёме индинавира в дозе 400 мг, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴C, примерно 83 % активного вещества обнаруживалось в кале и 19 % — в моче. Определено 7 основных метаболитов и следующие метаболические пути: глюкуронирование по нитрогруппе пиридина, пиридин-N-окисление с гидроксилированием инданового кольца в третьем положении и без гидроксилирования, 3’-гидроксилирование индана, п-гидроксилирование фенилметиловой группы, N- депиридометилирование с 3’-гидроксилированием или без.

В исследованиях in vitro на микросомах печени показано, что главным изоферментом цитохрома P450, участвующим в окислительном метаболизме индинавира, является CYP3A4. Анализ проб мочи и плазмы крови добровольцев, получавших индинавир, показал, что метаболиты индинавира вносят незначительный вклад в ингибирование активности протеазы ВИЧ in vivo.

Выведение

В диапазоне доз 200–1 000 мг, принятых здоровыми добровольцами и ВИЧ-1-инфицированными пациентами, наблюдалось незначительно большее, чем пропорциональное дозе увеличение выведения индинавира с мочой. Почечный клиренс (116 мл/мин) индинавира в пределах клинического диапазона доз не зависит от концентрации. Менее 20 % индинавира выводится с мочой в неизменённом виде. Средняя почечная экскреция неизменённого вещества составляет 10,4 ± 4,9 % (n = 10) и 12,0 ± 4,9 % (n = 10) после приёма однократной дозы 700 мг и 1 000 мг, соответственно. Период полувыведения составляет 1,8 ± 0,4 часа (n = 10). При приёме многократных доз по 800 мг каждые 8 часов значимой кумуляции не наблюдается.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Печёночная недостаточность вследствие цирроза

У больных с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью и клинически установленным циррозом были получены данные о снижении скорости метаболизма индинавира, что приводило к увеличению средней AUC_0–8 ч после однократного приёма дозы 400 мг приблизительно на 60 %. Средний период полувыведения индинавира увеличивался примерно до 2,8 часа. Фармакокинетика у больных с тяжёлой печёночной недостаточностью не изучалась.

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика индинавира не изучалась. С мочой в неизменённом виде выводится менее 20 % принятой дозы индинавира.

Пол

Фармакокинетика индинавира у мужчин и женщин сопоставима. Эти данные были получены при изучении фармакокинетики на 10 ВИЧ-серопозитивных женщинах, получавших препарат в дозе 800 мг каждые 8 часов с зидовудином в дозе 200 мг каждые 8 часов и ламивудином в дозе 150 мг два раза в день в течение одной недели. Клинически значимых различий между фармакокинетическими параметрами индинавира у этих женщин и у ВИЧ-серопозитивных мужчин (суммарные контрольные ретроспективные данные) не выявлено.

Раса

На фармакокинетику индинавира расовая принадлежность не влияет.

Пожилые больные

Безопасность и эффективность индинавира у пожилых больных не установлена.

Заболевания, вызванные ВИЧ-1, у взрослых пациентов:

• не получавших ранее терапии антиретровирусными препаратами (в сочетании с антиретровирусными средствами или в виде монотерапии в начале лечения пациентов, которым назначение аналогов нуклеозида клинически нецелесообразно);
• получавших ранее антиретровирусные лекарственные средства и имеющих противопоказания или резистентность к препаратам — ингибиторам обратной транскриптазы (в сочетании с антиретровирусными средствами или в качестве монотерапии).

• Повышенная чувствительность к индинавиру;
• при монотерапии или в комбинации с ритонавиром — одновременный приём со следующими препаратами: амиодароном, терфенадином, цизапридом, астемизолом, алпразоламом, триазоламом, мидазоламом, пимозидом, алкалоидами спорыньи, симвастатином или ловастатином;
• одновременный приём с лекарственными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами изофермента CYP3A4. Ингибирование индинавиром и ритонавиром изофермента CYP3A4 может вызвать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови, что потенциально может привести к тяжёлым или угрожающим жизни реакциям;
• в комбинации с низкими дозами ритонавира и без него — одновременное применение рифампицина;
• одновременное применение со зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) или с препаратами, содержащими зверобой продырявленный;
• терапия ритонавиром и индинавиром у больных с заболеваниями печени в стадии декомпенсации (ритонавир подвергается метаболизму преимущественно в печени и выводится через печень);
• комбинированная терапия индинавиром и ритонавиром с алфузозином, петидином, пироксикамом, пропоксифеном, бепридилом, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном, хинидином, фузидовой кислотой, клозапином, дикалия клоразепатом, диазепамом, эстазоламом, флуразепамом, розувастатином и другими ингибиторами протеазы ВИЧ.
• наследственная непереносимость лактозы, лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм содержащих лактозу).

• Беременность;
• лактация (необходимо прекратить кормление грудью);
• детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения индинавира при беременности не проведено.

У макак-резус введение индинавира новорождённым вызывало небольшое усиление транзиторной физиологической гипербилирубинемии, которая наблюдается у этого вида после рождения. Введение индинавира беременным макакам-резус в III триместре беременности не вызывало этого явления у новорождённых; однако, при этом происходило лишь ограниченное проникновение индинавира через плаценту. Гипербилирубинемию выявляли как у здоровых добровольцев, так и у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, принимавших различные дозы препарата. Изредка это сопровождалось повышением активности сывороточных трансаминаз. Однако в связи с тем, что это соединение потенциально может усиливать физиологическую билирубинемию, наблюдаемую у новорождённых детей, применение индинавира у беременных женщин до момента родоразрешения должно быть тщательно взвешено.

Применение индинавира возможно в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, и должно проводиться под контролем врача.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения изосорбида динитрата в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли индинавир в человеческое грудное молоко. В экспериментальных исследованиях было определено выделение индинавира в молоко лактирующих животных.

ВИЧ проникает в грудное молоко.

ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от кормления грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ ребёнку.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости препарата и лекарственной формы.

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Наиболее частыми побочными эффектами, возможно, вероятно и определённо связанными с приёмом индинавира, были слабость/утомляемость, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, сухость кожи, кожная сыпь и извращение вкуса. У 9,8 % пациентов была отмечена мочекаменная болезнь, проявляющаяся болью в спине, гематурией (включая микрогематурию). Как правило, эти явления не сопровождались нарушением функции почек и носили обратимый характер при кратковременном перерыве в лечении (на 1–3 дня) и достаточном приёме жидкости.

Пострегистрационные наблюдения

В пострегистрационном периоде и клинических исследованиях применения препарата дополнительно сообщалось о следующих нежелательных явлениях:

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия; часто — метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта, рефлюкс— эзофагит; частота неизвестна — нарушения функции печени, гепатит, печёночная недостаточность, панкреатит.

Со стороны органов кроветворения

Частота неизвестна — повышение частоты спонтанных кровотечений у больных гемофилией, тромбоцитопения, анемия, включая острую гемолитическую анемию.

Со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна — впервые выявленный сахарный диабет или гипергликемия, или обострение сахарного диабета.

Аллергические реакции

Частота неизвестна — анафилактоидные реакции.

Со стороны центральной нервной системы и органов чувств

Очень часто — головная боль, головокружение; часто — бессонница, гипестезия, парестезия; частота неизвестна — нарушения чувствительности слизистой оболочки полости рта, нарушение чёткости зрения.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Очень часто — сыпь, сухость кожи; часто — кожный зуд; частота неизвестна — сыпь, в том числе многоформная эритема и синдром Стивенса— Джонсона, васкулит, алопеция, гиперпигментация, крапивница, случаи вросшего ногтя пальцев стоп и/или паронихии.

Со стороны костно-мышечной системы

Часто — миалгия; частота неизвестна — миозит, рабдомиолиз, остеонекроз (у больных, длительно получающих комбинированное лечение противовирусными препаратами).

Со стороны мочеполовой системы

Часто — мочекаменная болезнь у взрослых, дизурия; частота неизвестна — пиелонефрит, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит (иногда с отложением кристаллов индинавира), у некоторых пациентов явления интерстициального нефрита сохраняются после прекращения приёма индинавира.

Прочие

Очень часто— слабость/утомляемость, извращение вкуса, боль в животе; частота неизвестна — при комбинированной противовирусной терапии — перераспределение жировой ткани (липодистрофия) с преимущественной локализацией в области лица, задней поверхности шеи, грудной клетки, передней брюшной стенки и области забрюшинного пространства, метаболические нарушения, повышение резистентности к инсулину и характерные изменения лабораторных показателей (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлактатемия).

Со стороны лабораторных показателей

Очень часто — повышение среднего объёма эритроцитов, нейтропения, увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), бессимптомная гипербилирубинемия (преимущественно с повышением непрямого билирубина), в отдельных случаях в сочетании с повышением активности АЛТ, ACT или щелочной фосфатазы, протеинурия, гематурия, бессимптомная пиурия, в отдельных случаях в сочетании с повышением концентрации креатинина, кристаллурия.

Пострегистрационный опыт

Частота неизвестна — гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, повышение активности креатинкиназы.

Имеется более 60 сообщений об острой или хронической передозировке у человека (в том числе при приёме доз до 23 раз, превышающих рекомендуемую суточную дозу 2,4 г). В большинстве случаев наблюдались почечные симптомы (нефролитиаз, боль в боку, гематурия) и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея).

Неизвестно, эффективен ли перитонеальный или гемодиализ.

Не следует назначать одновременно с терфенадином, цизапридом, астемизолом, триазоламом, мидазоламом или препаратами на основе экстрактов спорыньи (ингибирование индинавиром CYP3A4 ферментной системы цитохрома P450 может привести к повышению концентраций этих препаратов в крови и к развитию тяжёлых или угрожающих жизни реакций).

Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3A4 и заметно снижает концентрацию индинавира в плазме (не следует назначать одновременно).

Взаимодействие индинавира с препаратами, которые являются менее мощными индукторами CYP3A4, чем рифампицин, например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и дексаметазон не изучали; при совместном приёме следует соблюдать осторожность (возможно понижение концентрации индинавира в плазме).

Препараты, содержащие экстракт зверобоя, снижают плазменный уровень индинавира (возможно снижение эффективности лечения).

Одновременное назначение рифабутина и индинавира сопровождается увеличением концентрации рифабутина и снижением концентрации индинавира в плазме (необходимо снижение дозы рифабутина и повышение дозы индинавира).

В связи с увеличением концентрации в плазме индинавира, при одновременном назначении индинавира и кетоконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы индинавира.

Итраконазол является ингибитором CYP3A4, что повышает концентрации индинавира в плазме (при одновременном назначении требуется снижение дозы индинавира).

При одновременном назначении индинавира и эфавиренза в связи с ферментной индукцией понижается концентрация индинавира в плазме крови (необходимо увеличение дозы индинавира).

По результатам одного опубликованного исследования, у ВИЧ-инфицированных мужчин (n = 6) совместное применение индинавира и силденафила цитрата приводило к взаимному повышению концентрации индинавира (в том числе AUC_0–8 ч после приёма — на 11 %, C_max — на 48 %) и силденафила (AUC повышалось на 340 %) в крови (следует соблюдать особую осторожность ввиду повышения риска развития неблагоприятных эффектов силденафила).

Одновременное применение индинавира сульфата с ловастатином или симвастатином не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность при приёме ингибиторов протеаз (включая индинавира сульфат) одновременно и с другими ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующимися при участии CYP3A4 (например, аторвастатин кальций или церивастатин натрия), так как при таком сочетании лекарственных средств может увеличиваться риск миопатии, включая рабдомиолиз.

В исследованиях не наблюдалось клинически значимых взаимодействий со следующими лекарствами: зидовудин, зидовудин/ламивудин, триметоприм/сульфаметоксазол, флуконазол, изониазид, кларитромицин, метадон, циметидин, хинидин, норэтистерон/этинилэстрадиолсодержащий контрацептив.

При лечении индинавиром развивается нефролитиаз. В некоторых случаях нефролитиаз сопровождается нарушением функции почек или острой почечной недостаточностью, пиелонефритом с бактериемией или без неё. При появлении признаков или симптомов нефролитиаза, включая боль в боку с гематурией (в том числе микрогематурия) или без неё, следует рассмотреть возможность временной приостановки (например, на 1–3 дня) или прекращения терапии. Всем пациентам во время лечения рекомендуется достаточная гидратация (не менее 1,5 л жидкости в сутки).

Во время постмаркетинговых наблюдений у больных, принимавших индинавир, были отмечены редкие случаи интерстициального нефрита с медуллярной кальцификацией и кортикальной атрофией, наблюдавшиеся у пациентов с тяжёлой асимптоматической лейкоцитурией (более 100 клеток/поле зрения). Пациенты с тяжёлой асимптоматической лейкоцитурией нуждаются в дальнейшем обследовании.

Имеются сообщения о развитии острой гемолитической анемии, в том числе с летальным исходом (после подтверждения диагноза следует начать мероприятия по лечению гемолитической анемии, в число которых может входить и отмена препарата).

Сообщалось о случаях развития во время лечения индинавира сульфатом гепатита, сопровождавшегося печёночной недостаточностью и смертью. Однако у большинства этих пациентов имелись и другие заболевания и/или они получали одновременно и другое лечение, поэтому причинная связь между приёмом индинавира сульфата и этими явлениями не установлена.

Имеются сообщения, полученные в постмаркетинговых исследованиях, о первичном выявлении сахарного диабета или гипергликемии, а также об обострении имеющегося сахарного диабета у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших лечение ингибиторами протеаз. Некоторым больным для коррекции этих нарушений требовалось назначение или коррекция доз инсулина или пероральных гипогликемических средств. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых больных после отмены ингибитора протеазы гипергликемия сохранялась. Частота и причинная связь между этими явлениями и терапией ингибитором протеазы не установлена.

Имеются сообщения о спонтанных кровотечениях у больных гемофилией A и B, получающих лечение ингибиторами протеаз. У некоторых больных потребовалось дополнительное введение фактора VIII. Во многих из этих случаев лечение ингибиторами протеаз было продолжено или возобновлено. Причинная связь между лечением ингибитором протеаз и подобными эпизодами не установлена.

У пациентов с печёночной недостаточностью, обусловленной циррозом, дозировка должна быть уменьшена в связи со сниженным метаболизмом индинавира сульфата.

При необходимости совместного применения индинавира и диданозина следует принимать их на пустой желудок с интервалом не менее 1 час, так как для оптимального всасывания индинавира требуется нормальная (кислая) среда в желудке, а при приёме диданозина pH в желудке повышается.

Следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  J05AE02

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

• Коды МКБ 10

  B20–B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)