Инотузумаб озогамицин

Инотузумаб озогамицин представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство (А-ЛС) с CD22-направленным действием. Инотузумаб распознаёт CD22 человека. N-ацетил-гамма-калихеамицин представляет собой цитотоксический агент, ковалентно присоединённый к антителу с помощью линкёра. Неклинические данные свидетельствуют о том, что противоопухолевая активность инотузумаба озогамицина обусловлена связыванием конъюгата антитело-лекарственное средство с экспрессирующими CD22 опухолевыми клетками с последующей интернализацией комплекса А-ЛС-CD22 и внутриклеточным высвобождением диметилгидразида N-ацетил-гамма-калихеамицина за счёт гидролиза и расщепления линкёра. Активация диметилгидразида N-ацетил-гамма-калихеамицина индуцирует разрывы двухцепочечных ДНК, что приводит к остановке клеточного цикла и апоптотической гибели клеток.

Средняя максимальная наблюдаемая концентрация C_max инотузумаба озогамицина составляет 308 нг/мл. Средневзвешенная общая AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») за цикл приёма составляла 100 000 мкг/мл. У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом равновесная концентрация инотузумаба озогамицина достигается за 4 цикла приёма.

Распределение

Диметилгидразид N-ацетил-гамма-калихеамицина приблизительно на 97 % связывается с белками плазмы человека in vitro. Общий объём распределения инотузумаба озогамицина составляет приблизительно 12 л.

Биотрансформация

In vitro диметилгидразид N-ацетил-гамма-калихеамицин в основном метаболизировался путём неферментативного восстановления. У людей уровни в плазме диметилгидразида N-ацетил-гамма-калихеамицина обычно были ниже предела количественной оценки.

Выведение

Фармакокинетика инотузумаба озогамицина описывается двухкамерной моделью с линейным и зависящими от времени клиренсом. У 234 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ клиренс инотузумаба озогамицина в равновесном состоянии составлял 0,0333 л/ч, а период полувыведения (T_½) составлял 12,3 дня.

Лечение взрослых с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом из предшественников B-клеток.

• Повышенная чувствительность к инотузумаба озогамицину;
• ранее выявленная или текущая венооклюзионная болезнь печени / синдром синусоидальной обструкции (ВБП/СОС);
• тяжёлые заболевания печени (например, цирроз, узловая регенеративная гиперплазия печени, гепатит в активной стадии);
• терминальная стадия почечной недостаточности;
• беременность;
• лактация.

Следует проявлять особую осторожность при назначении инотузумаба озогамицина пациентам более пожилого возраста, имеющим трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе, получающим терапию «спасения» последующих линий или имеющим заболевание печени и (или) гепатит в анамнезе.

Инотузумаб озогамицин следует вводить с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с предрасположенностью к его удлинению, которые получают лекарственные препараты, обладающие известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с электролитными нарушениями.

Применение при беременности

Инотузумаб озогамицин обладает тератогенным действием, женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепция во время лечения инотузумабом озогамицином и в течение как минимум 8 месяцев после последней дозы инотузумаба озогамицина.

Применение в период грудного вскармливания

Кормление грудью во время лечения инотузумабом озогамицином и в течение как минимум 2 месяцев после приёма последней дозы инотузумаба озогамицина противопоказано.

Фертильность

На основании данных, полученных в доклинических исследованиях, можно сделать вывод о том, что репродуктивная функция у мужчин и женщин может нарушаться в результате лечения инотузумаба озогамицином. И мужчинам, и женщинам следует получить рекомендации по сохранению репродуктивной функции до начала лечения.

Для первого цикла терапии рекомендуемая общая доза инотузумаба озогамицина составляет 1,8 мг/м², которая вводится за три введения: в день 1 — (0,8 мг/м²), день 8 (0,5 мг/м²) и день 15 (0,5 мг/м²). Первый цикл терапии длится 3 недели, но может быть увеличен до 4 недель, если пациент достигает полной ремиссии или полной ремиссии с неполным гематологическим восстановлением и/или для обеспечения восстановления от признаков токсичности.

Наиболее частые побочные эффекты инотузумаба озогамицина: тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, инфекции, анемия, утомляемость, кровотечения, лихорадка, тошнота, головная боль, фебрильная нейтропения, повышение трансаминаз, боли в животе, диарея, запор, рвота, стоматит, озноб, повышенная гамма-глутамилтрансфераза, гипербилирубинемия.

Лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT

Совместное использование инотузумаба озогамицина с препаратами, пролонгирующие интервал QT или индуцирующие Torsades de Pointes, могут увеличить риск клинически значимого удлинения интервала QTc.

Гепатотоксичность, включая веноокклюзионную болезнь печени

Гепатотоксичность, включая тяжёлую, опасную для жизни, а иногда и фатальная веноокклюзионная болезнь печени, наблюдалась у 23/164 пациентов (14 %) в группе инотузумаба озогамицина во время или после завершения лечения.

У всех пациентах следует контролировать лабораторные показатели печени, включая АЛТ, АСТ, общий билирубин и щелочную фосфатазу, до и после каждого введения дозы инотузумаба озогамицина. Повышение уровня печёночных ферментов может потребовать прерывание лечения, снижение дозы или полное прекращение приёма инотузумаба озогамицина.

Миелосупрессия

Инотузумаб озогамицин может вызывать миелосупрессию. Необходимо осуществлять полный анализ крови перед приемом каждой дозы инотузумаба озогамицина и контролировать признаки и симптомы инфекции, кровотечения/кровоизлияния или другие проявления миелосупрессии во время лечения.

Условия хранения

Инотузумаб озогамицин хранится при температуре 2–8 °C.

• АТХ

  L01XC26, L01FB01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Код МКБ 10

  C91.0 Острый лимфобластный лейкоз

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)