Инсулин аспарт

Инсулин аспарт — аналог человеческого инсулина короткого действия, произведённый методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, в котором аминокислота пролин в положении B28 замещена на аспарагиновую кислоту.

Взаимодействует со специфическим рецептором внешней цитоплазматической мембраны клеток и образует инсулин-рецепторный комплекс, стимулирующий внутриклеточные процессы, в том числе синтез ряда ключевых ферментов (гексокиназа, пируваткиназа, гликогенсинтетаза). Гипогликемический эффект связан с повышением внутриклеточного транспорта и усилением усвоения глюкозы тканями, стимуляцией липогенеза, гликогеногенеза, снижением скорости продукции глюкозы печенью.

Замещение аминокислоты пролин в положении B28 на аспарагиновую кислоту в инсулине аспарт снижает тенденцию молекул к образованию гексамеров, которая наблюдается в растворе обычного инсулина. В связи с этим инсулин аспарт гораздо быстрее всасывается из подкожно-жировой клетчатки и начинает действовать быстрее, чем растворимый человеческий инсулин. Инсулин аспарт сильнее снижает содержание глюкозы крови в первые 4 часа после приёма пищи, чем растворимый человеческий инсулин. Продолжительность действия инсулина аспарт после подкожного введения короче, чем растворимого человеческого инсулина.

После подкожной инъекции действие наступает в течение 10–20 минут, достигает максимума через 1–3 часа и продолжается 3–5 часов. Клинические исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 1 типа продемонстрировали снижение риска ночной гипогликемии при использовании инсулина аспарт по сравнению с растворимым человеческим инсулином. Риск дневной гипогликемии достоверно не повышался.

Инсулин аспарт и человеческий инсулин имеют одинаковую активность в молярном эквиваленте.

После подкожного введения время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) в среднем в 2 раза меньше, чем после введения растворимого человеческого инсулина. Максимальная плазменная концентрация (C_max) в среднем составляет (492 ± 256) пмоль/л и достигается через 40 минут после подкожного введения дозы 0,15 ЕД/кг пациентам с сахарным диабетом типа 1. Концентрация инсулина возвращается к исходному уровню через 4–6 часов после введения инсулина аспарт. Скорость абсорбции несколько ниже у пациентов с диабетом типа 2, что приводит к более низкой C_max — (352 ± 240) пмоль/л — и более длительному TC_max (60 минут). Внутрииндивидуальная вариабельность по TC_max существенно ниже при использовании инсулина аспарт по сравнению с растворимым человеческим инсулином, тогда как указанная вариабельность в C_max для инсулина аспарт больше.

Фармакокинетика у детей (6–12 лет) и подростков (13–17 лет) с сахарным диабетом типа 1

Абсорбция происходит быстро в обеих возрастных группах с TC_max, аналогичным таковому у взрослых. Однако имеются отличия C_max в двух возрастных группах, что подчёркивает важность индивидуальной дозировки препарата.

Пожилые

Относительные различия фармакокинетики между инсулином аспарт и растворимым человеческим инсулином у пожилых больных (65–83 лет, средний возраст 70 лет) сахарным диабетом типа 2 были схожи с таковыми у здоровых добровольцев и у более молодых больных сахарным диабетом. У пожилых пациентов наблюдалось уменьшение скорости абсорбции, что приводило к увеличению TC_max — 82 (вариабельность 60–120) минут, тогда как C_max была одинаковой, с наблюдаемой у более молодых больных сахарным диабетом типа 2 и немного меньше, чем у больных сахарным диабетом типа 1.

Недостаточность функции печени

Было проведено исследование фармакокинетики при введении однократной дозы инсулина аспарт 24 пациентам, функция печени которых находится в диапазоне от нормального до тяжёлой формы нарушения. У лиц с нарушением функции печени скорость абсорбции инсулина аспарт была сниженной и более непостоянной, результатом чего было увеличение TC_max примерно с 50 минут у лиц с нормальной функцией печени до примерно 85 минут у лиц с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени тяжести. AUC, C_max в плазме и общий клиренс (Cl/F) были схожими у лиц со сниженной и нормальной функцией печени.

Недостаточность функции почек

Было проведено исследование фармакокинетики инсулина аспарт у 18 пациентов, функция почек которых колебалась от нормальной до тяжёлой формы нарушения. Не было обнаружено явного влияния величины клиренса креатинина на AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»), C_max, TC_max инсулина аспарт. Данные ограничивались показателями для лиц с нарушениями функции почек средней и тяжёлой формы. Лица с почечной недостаточностью, требующей проведения диализа, не были включены в исследование.

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических испытаний не было выявлено какой-либо опасности для людей, исходя из данных общепринятых исследований фармакологической безопасности, токсичности повторного применения, генотоксичности и репродуктивной токсичности.

В тестах in vitro, включая связывание с рецепторами инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1, а также влияние на рост клеток, характер поведения инсулина аспарт очень схож с таковым человеческого инсулина. Результаты исследований также показали, что диссоциация связывания инсулина аспарт с рецептором инсулина эквивалентна таковой для человеческого инсулина.

• Сахарный диабет 1 типа (инсулинзависимый);
• Сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый): стадия резистентности к пероральным гипогликемическим средствам, частичная резистентность к этим препаратам (при проведении комбинированной терапии), интеркуррентные заболевания.

• Повышенная чувствительность к инсулину аспарту;
• гипогликемия.

Применение при беременности

Данные двух рандомизированных контролируемых клинических исследований (157 + 14 обследованных беременных) не выявили никакого неблагоприятного воздействия инсулина аспарт на течение беременности или здоровье плода/новорождённого по сравнению с человеческим инсулином.

В период возможного наступления беременности и в течение всего её срока необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациенток, страдающих сахарным диабетом, и контролировать уровень глюкозы в крови. Потребность в инсулине, как правило, снижается в I триместре и постепенно повышается во II и III триместрах беременности. Во время родов и непосредственно после них потребность в инсулине может резко снизиться. Вскоре после родов потребность в инсулине быстро возвращается к уровню, который был до беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения инсулина аспарта в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли препарат в материнское молоко.

Следует применять с осторожностью.

Дозу устанавливают индивидуально, на основании уровня глюкозы в крови.

Побочные эффекты, связанные с влиянием на углеводный обмен

Гипогликемия (усиленное потоотделение, бледность кожных покровов, нервозность или тремор, чувство тревоги, необычная усталость или слабость, нарушение ориентации, нарушение концентрации внимания, головокружение, выраженное чувство голода, временное нарушение зрения, головная боль, тошнота, тахикардия). Выраженная гипогликемия может привести к потере сознания и/или судорогам, временному или необратимому нарушению работы головного мозга и к смерти.

Аллергические реакции

Возможны — крапивница, кожная сыпь; редко — анафилактические реакции. Генерализованные аллергические реакции могут включать кожную сыпь, зуд кожи, повышение потоотделения, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, ангионевротический отёк, затруднение дыхания, тахикардию, снижение артериального давления.

Местные реакции

Аллергические реакции (покраснение, отёчность, зуд кожи в месте введения), обычно временные и проходящие по мере продолжения лечения; возможна липодистрофия.

Прочие

В начале терапии редко — отёки, возможно нарушение рефракции.

Симптомы

Гипогликемия, гипогликемическая кома, судороги.

Лечение

Лёгкую гипогликемию пациент может устранить сам, приняв внутрь глюкозу или сахаросодержащие продукты питания. Поэтому, больным сахарным диабетом рекомендуется постоянно носить с собой сахаросодержащие продукты.

В случае тяжёлой гипогликемии, когда пациент находится без сознания, следует ввести от 0,5 мг до 1 мг глюкагона внутримышечно или подкожно (может вводить обученный человек), либо внутривенно раствор глюкозы (декстрозы) (может вводить только медицинский работник). Также необходимо внутривенно ввести декстрозу в случае, если через 10–15 минут после введения глюкагона пациент не приходит в сознание. После восстановления сознания пациенту рекомендуется принять богатую углеводами пищу для профилактики рецидива гипогликемии.

Гипогликемическое действие инсулина усиливают пероральные гипогликемические препараты, ингибиторы МАО, ингибиторы АПФ, ингибиторы карбоангидразы, неселективные β-адреноблокаторы, бромокриптин, октреотид, сульфаниламиды, анаболические стероиды, тетрациклины, клофибрат, кетоконазол, мебендазол, пиридоксин, теофиллин, циклофосфамид, фенфлурамин, препараты лития, препараты, содержащие этанол.

Гипогликемическое действие инсулина ослабляют пероральные контрацептивы, глюкокортикостероиды, тиреоидные гормоны, тиазидные диуретики, гепарин, трициклические антидепрессанты, симпатомиметики, даназол, клонидин, блокаторы кальциевых каналов, диазоксид, морфин, фенитоин, никотин.

Под влиянием резерпина и салицилатов возможно как ослабление, так и усиление действия препарата.

Лекарственные перапараты, содержащие тиол или сульфит, при добавлении к инсулину вызывают его разрушение.

Недостаточная доза или прерывание лечения (особенно при сахарном диабете типа 1) может привести к гипергликемии и диабетическому кетоацидозу.

При наличии сопутствующих заболеваний, особенно инфекционной природы, потребность в инсулине, как правило, увеличивается, а при нарушении функции почек или печени — уменьшается.

Перевод больного на новый тип или торговую марку инсулина нужно осуществлять под строгим медицинским контролем.

При использовании инсулина аспарта может потребоваться большее число инъекций в сутки или изменение дозы по сравнению с таковыми при использовании обычных инсулинов. Возникновение потребности в коррекции дозы может произойти уже при первом введении или в первые несколько недель или месяцев после перевода. После компенсации углеводного обмена у больных могут измениться типичные для них симптомы-предвестники гипогликемии, о чём их следует проинформировать.

Пропуск приёма пищи или незапланированная физическая нагрузка могут привести к гипогликемии.

Интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением гликемического контроля может сопровождаться временным ухудшением течения диабетической ретинопатии и развитием острой болевой нейропатии. Длительное улучшение гликемического контроля снижает риск диабетической ретинопатии и нейропатии.

Следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  A10AB05

• Фармакологическая группа

  Инсулины

• Коды МКБ 10

  E10 Инсулинзависимый сахарный диабет

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)