Инсулин деглудек + Инсулин аспарт

Комбинация растворимого аналога человеческого инсулина сверхдлительного действия (инсулина деглудек) и быстродействующего растворимого аналога человеческого инсулина (инсулина аспарт), производимых методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae.

Инсулин деглудек и инсулин аспарт специфическим образом связываются с рецептором человеческого эндогенного инсулина и, взаимодействуя с ним, реализуют свой фармакологический эффект аналогично эффекту человеческого инсулина. Гипогликемическое действие инсулина обусловлено повышением утилизации глюкозы тканями после связывания инсулина с рецепторами мышечных и жировых клеток, и одновременным снижением скорости продукции глюкозы печенью.

Базальный компонент комбинированного препарата, обладающий сверхдлительным действием (инсулин деглудек), после подкожной инъекции формирует растворимые мультигексамеры в подкожном депо, откуда происходит непрерывное медленное поступление инсулина деглудек в циркуляцию, обеспечивающее плоский профиль действия и стабильный гипогликемический эффект препарата. Этот эффект сохраняется в комбинации с инсулином аспарт и не влияет на скорость всасывания мономеров быстродействующего инсулина аспарт.

Препарат начинает действовать быстро, обеспечивая прандиальную потребность в инсулине вскоре после инъекции, в то время как базальный компонент имеет плоский, стабильный и сверхдлительный профиль действия, который обеспечивает базальную потребность в инсулине. Длительность действия одной дозы препарата составляет более 24 часов.

Всасывание

После подкожной инъекции происходит образование растворимых стабильных мультигексамеров инсулина деглудек, которые создают депо инсулина в подкожно-жировой ткани и при этом не препятствуют быстрому высвобождению мономеров инсулина аспарт в кровяное русло. Мультигексамеры постепенно диссоциируют, высвобождая мономеры инсулина деглудек, в результате чего происходит медленное непрерывное поступление его в кровь. Равновесная концентрация (C_ss) компонента сверхдлительного действия (инсулин деглудек) в плазме крови достигается через 2–3 дня после введения комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт.

Хорошо известные показатели быстрой абсорбции инсулина аспарт сохраняются в комбинации Инсулин деглудек + Инсулин аспарт. Фармакокинетический профиль инсулина аспарт проявляется через 14 минут после инъекции, максимальная плазменная концентрация (C_max) наблюдается через 72 минуты.

Распределение

Сродство инсулина деглудек к сывороточному альбумину соответствует связывающей способности белка плазмы (>99 %) в плазме крови человека. У инсулина аспарт связывающая способность белка плазмы ниже (<10 %), так же как и у человеческого инсулина.

Биотрансформация

Распад инсулина деглудек и инсулина аспарт сходен с таковым человеческого инсулина; все образующиеся метаболиты являются неактивными.

Выведение

Период полувыведения комбинации Инсулин деглудек + Инсулин аспарт после подкожной инъекции определяется скоростью его всасывания из подкожной ткани. Период полувыведения инсулина деглудек составляет приблизительно 25 часов и не зависит от дозы.

Линейность

Суммарное воздействие комбинации Инсулин деглудек + Инсулин аспарт пропорционально введённой дозе базального компонента (инсулин деглудек) и прандиального компонента (инсулин аспарт) при сахарном диабете типа 1 и типа 2.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Не обнаружено различий в фармакокинетических свойствах комбинации Инсулин деглудек + Инсулин аспарт в зависимости от пола пациентов.

Пациенты пожилого возраста, пациенты разных этнических групп, пациенты с нарушением функции почек или печени

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике комбинации Инсулин деглудек + Инсулин аспарт между пожилыми и молодыми пациентами, между пациентами разных этнических групп, между пациентами с нарушениями функции почек и печени и здоровыми пациентами.

Дети и подростки

Фармакокинетические свойства комбинации Инсулин деглудек + Инсулин аспарт при исследовании у детей (6–11 лет) и подростков (12–18 лет) с сахарным диабетом типа 1 сравнимы с таковыми у взрослых пациентов на фоне однократного введения.

Суммарная концентрация и C_max инсулина аспарт выше у детей, чем у взрослых, и одинаковы у подростков и взрослых.

Фармакокинетические свойства инсулина деглудек у детей и подростков с сахарным диабетом типа 1 сравнимы с таковыми у взрослых пациентов. На фоне однократного введения пациентам с сахарным диабетом типа 1 дозы инсулина деглудек было продемонстрировано, что суммарное воздействие дозы препарата у детей и подростков выше по сравнению с таковым у взрослых пациентов.

Данные доклинических исследований безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, канцерогенного потенциала, токсического влияния на репродуктивную функцию, не выявили какой-либо опасности для человека. Соотношение метаболической и митогенной активности инсулина деглудек является аналогичным таковому человеческого инсулина.

Сахарный диабет у взрослых.

• Повышенная индивидуальная чувствительность;
• детский возраст до 18 лет;
• беременность;
• лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения комбинации Инсулин деглудек + Инсулин аспарт при беременности не проведено.

Пациентки должны информировать лечащего врача о настоящей или планируемой беременности.

Применение комбинации Инсулин деглудек + Инсулин аспарт в период беременности противопоказано, так как клинический опыт его применения во время беременности отсутствует.

Исследования репродуктивной функции у животных не выявили различий между инсулином деглудек и человеческим инсулином по показателям эмбриотоксичности и тератогенности.

Данные двух рандомизированных контролируемых клинических исследований (157 + 14 обследованных беременных) не выявили никакого неблагоприятного воздействия инсулина аспарт на течение беременности или здоровье плода/новорождённого по сравнению с человеческим инсулином.

В период возможного наступления беременности и в течение всего её срока необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациенток, страдающих сахарным диабетом, и контролировать уровень глюкозы в крови. Потребность в инсулине, как правило, снижается в I триместре и постепенно повышается во II и III триместрах беременности. Во время родов и непосредственно после них потребность в инсулине может резко снизиться. Вскоре после родов потребность в инсулине быстро возвращается к уровню, который был до беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации Инсулин деглудек + Инсулин аспарт в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, экскретируются или нет инсулина деглудек и инсулин аспарт в человеческое грудное молоко.

Экспериментальные иследования показали выделение инсулина деглудека в молоко лактирующих животных.

Рекомендуется отказаться от грудного вскармливания в случае применения препарата.

Дозу устанавливают индивидуально, на основании уровня глюкозы в крови.

Наиболее частым побочным эффектом, о котором сообщалось во время лечения, является гипогликемия.

Все представленные ниже побочные эффекты, основанные на данных, полученных в ходе клинических исследований, распределены по группам в соответствии с MedDRA и системами органов. Частота развития побочных эффектов определена как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1 000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы

Редко — реакции гиперчувствительности, крапивница.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — гипогликемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Неизвестно — липодистрофия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — реакции в месте введения; нечасто — периферические отёки.

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны иммунной системы

При применении препаратов инсулина возможно развитие аллергических реакций. Аллергические реакции немедленного типа на инсулин или вспомогательные компоненты, входящие в состав препарата, могут потенциально угрожать жизни пациента.

При применении комбинации Инсулин деглудек + Инсулин аспарт реакции гиперчувствительности (в том числе отёк языка или губ, диарея, тошнота, чувство усталости и кожный зуд) и крапивница были отмечены редко.

Гипогликемия

Гипогликемия может развиться, если доза инсулина слишком высока по отношению к потребности пациента в нем. Тяжёлая гипогликемия может приводить к потере сознания и/или судорогам, временному или необратимому нарушению функции головного мозга вплоть до летального исхода. Симптомы гипогликемии, как правило, развиваются внезапно. Они включают холодный пот, бледность кожных покровов, повышенную утомляемость, нервозность или тремор, чувство тревоги, необычную усталость или слабость, нарушение ориентации, снижение концентрации внимания, сонливость, выраженное чувство голода, нарушение зрения, головную боль, тошноту, учащённое сердцебиение.

Липодистрофия

Липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липоатрофия) может развиваться в месте инъекции. Соблюдение правил смены места инъекции в пределах одной анатомической области помогает сократить риск развития данной побочной реакции.

Реакции в месте введения

У пациентов, получавших комбинацию Инсулин деглудек + Инсулин аспарт, отмечались реакции в месте введения препарата (гематома, боль, местное кровоизлияние, эритема, узелки соединительной ткани, припухлость, изменение окраски кожи, зуд, раздражение и уплотнение в месте инъекции). Большинство реакций в месте введения незначительны, носят временный характер и обычно исчезают при продолжении лечения.

Дети и подростки

Фармакокинетические свойства комбинации Инсулин деглудек + Инсулин аспарт изучались у детей и подростков до 18 лет. Исследования эффективности и безопасности у детей и подростков не проводились.

Особые группы пациентов

В ходе клинических исследований никаких различий по частоте, типу или тяжести побочных реакций между пациентами пожилого возраста, пациентами с нарушением функции почек или печени и общей популяцией пациентов не выявлено.

Определённой дозы, вызывающей передозировку инсулина, не установлено, однако гипогликемия может развиться постепенно, если была введена слишком высокая по сравнению с потребностью пациента доза препарата.

Лёгкую гипогликемию пациент может устранить самостоятельно, приняв внутрь глюкозу или сахаросодержащие продукты. Поэтому пациентам с сахарным диабетом рекомендуется постоянно носить с собой сахаросодержащие продукты.

В случае тяжёлой гипогликемии, когда пациент находится без сознания, ему следует ввести глюкагон (от 0,5 до 1 мг) внутримышечно или подкожно (может вводить обученный человек), либо внутривенно раствор декстрозы (глюкозы) (может вводить только медицинский работник). Также необходимо внутривенно вводить декстрозу в случае, если через 10–15 минут после введения глюкагона пациент не приходит в сознание. После восстановления сознания пациенту рекомендуется принять пищу, богатую углеводами, для профилактики рецидива гипогликемии.

Имеется ряд лекарственных средств, которые влияют на потребность в инсулине.

Потребность в инсулине могут уменьшать: пероральные гипогликемические средства, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), ингибиторы МАО, неселективные β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, салицилаты, анаболические стероиды и сульфонамиды.

Потребность в инсулине могут увеличивать: пероральные гормональные контрацептивные средства, тиазидные диуретики, глюкокортикостероиды, тиреоидные гормоны, симпатомиметики, соматропин и даназол.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Октреотид/ланреотид может как повышать, так и снижать потребность организма в инсулине.

Этанол может как усиливать, так и уменьшать гипогликемический эффект инсулина.

Несовместимость

Некоторые лекарственные вещества при добавлении к комбинации Инсулин деглудек + Инсулин аспарт могут вызвать разрушение Инсулина деглудек и/или Инсулина аспарт. Комбинацию Инсулин деглудек + Инсулин аспарт нельзя добавлять в инфузионные растворы. Нельзя смешивать этот препарат с другими лекарственными препаратами.

Гипогликемия

При пропуске приёма пищи или незапланированной интенсивной физической нагрузке у больного может развиться гипогликемия. Гипогликемия также может развиться, если введена слишком высокая по отношению к потребности пациента доза инсулина.

После компенсации углеводного обмена (например интенсифицированная инсулинотерапия) у пациентов могут измениться типичные для них симптомы — предвестники гипогликемии, о чем пациенты должны быть проинформированы. Обычные симптомы — предвестники могут исчезать при длительном течении сахарного диабета.

Сопутствующие заболевания, особенно инфекционные и сопровождающиеся лихорадкой, обычно повышают потребность организма в инсулине. Коррекция дозы может также потребоваться при наличии у пациента сопутствующих заболеваний почек, печени или нарушений функции надпочечников, гипофиза или щитовидной железы.

Как и при применении других препаратов базального инсулина или препаратов с базальным компонентом, восстановление после гипогликемии при применении комбинации Инсулин деглудек + Инсулин аспарт может задерживаться.

Гипергликемия

Недостаточная доза препарата или прекращение лечения может приводить к развитию гипергликемии или диабетического кетоацидоза. Кроме того, сопутствующие заболевания, особенно инфекционные, могут способствовать развитию гипергликемических состояний и, соответственно, повышают потребность организма в инсулине.

Как правило, первые симптомы гипергликемии появляются постепенно, в течение нескольких часов или дней. К этим симптомам относятся жажда, учащённое мочеотделение, тошнота, рвота, сонливость, покраснение и сухость кожи, сухость во рту, потеря аппетита, запах ацетона в выдыхаемом воздухе. При сахарном диабете типа 1 без соответствующего лечения гипергликемия приводит к развитию диабетического кетоацидоза и может привести к смерти.

Для лечения тяжёлой гипергликемии рекомендуется вводить быстродействующий инсулин.

Перевод пациента с других препаратов инсулина

Перевод пациента на новый тип или препарат инсулина новой марки или другого производителя должен происходить под строгим врачебным контролем. При переводе может потребоваться коррекция дозы.

Одновременное применение препаратов группы тиазолидиндиона и препаратов инсулина

Сообщалось о случаях развития хронической сердечной недостаточности при лечении пациентов тиазолидиндионами в комбинации с препаратами инсулина, особенно при наличии у таких пациентов факторов риска развития хронической сердечной недостаточности. Следует учитывать данный факт при назначении пациентам комбинированной терапии тиазолидиндионами и комбинацией инсулин деглудек + инсулин аспарт. При назначении такой комбинированной терапии необходимо проводить медицинские обследования пациентов на предмет выявления у них признаков и симптомов хронической сердечной недостаточности, увеличения массы тела и наличия периферических отёков. В случае ухудшения у пациентов симптоматики сердечной недостаточности лечение тиазолидиндионами необходимо прекратить.

Нарушения со стороны органа зрения

Интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением контроля углеводного обмена может привести к временному ухудшению состояния диабетической ретинопатии, в то же время длительное улучшение контроля гликемии снижает риск прогрессирования диабетической ретинопатии.

Предотвращение случайного перепутывания препаратов инсулина

Следует проинструктировать пациента о необходимости перед каждой инъекцией проверять маркировку на этикетке во избежание случайного перепутывания комбинации Инсулин деглудек + Инсулин аспарт с другими препаратами инсулина. Пациенты должны проверить набранную дозу на счётчике дозы инъектора. Необходимо проинформировать незрячих пациентов или людей с ослабленным зрением о том, что им всегда необходима помощь лиц, не имеющих проблем со зрением и обученных работе с инъектором.

Антитела к инсулину

При применении инсулина возможно образование антител. В редких случаях при образовании антител может потребоваться коррекция дозы инсулина для предотвращения случаев гипергликемии или гипогликемии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт может применяться у пожилых пациентов. Следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы крови и корректировать дозу инсулина индивидуально.

Пациенты с недостаточностью функции почек и печени

Комбинация Инсулин деглудек + Инсулин аспарт может применяться у пациентов с недостаточностью функции почек и печени. Следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы крови и корректировать дозу инсулина индивидуально.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность комбинации Инсулин деглудек + Инсулин аспарт у детей и подростков до 18 лет не изучены, рекомендации по дозе препарата у детей не разработаны.

Способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться во время гипогликемии, что может представлять опасность в тех ситуациях, когда эта способность особенно необходима (например при управлении транспортными средствами или работе с механизмами).

Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии при управлении транспортными средствами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов — предвестников развивающейся гипогликемии или с частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность управления транспортным средством.

• АТХ

  A10AD06

• Фармакологическая группа

  Инсулины в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  E10 Инсулинзависимый сахарный диабет

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)