Инсулин деглудек + Лираглутид

Комбинированный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в его состав действующими веществами — инсулина деглудек и лираглутид (произведённые методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae), обладающие комплементарными механизмами действия для улучшения контроля гликемии.

Механизм действия

Инсулин деглудек является базальным инсулином, который после подкожного введения образует растворимые мультигексамеры, формирующие депо в подкожно-жировой клетчатке, откуда происходит непрерывное и медленное всасывание инсулина в кровяное русло, обеспечивающее сверхдлительный, плоский и стабильный гипогликемический эффект с низкой межсуточной вариабельностью.

Инсулин деглудек специфически связывается с рецептором человеческого инсулина, обеспечивая такой же фармакологический эффект, как и человеческий инсулин. Гипогликемическое действие инсулина деглудек обусловлено повышением утилизации глюкозы тканями после связывания инсулина с рецепторами мышечных и жировых клеток и одновременным ингибированием поступления глюкозы из печени.

Лираглутид представляет собой аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) человека с 97 % гомологичностью эндогенному ГПП-1 человека, который связывается и активирует рецептор ГПП-1. Профиль длительного действия лираглутида при подконом введении обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание; связыванием с альбумином; более высокой устойчивостью по отношению к дипептидил пептидазе-4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазе (НЭП), что приводит к увеличению периода полувыведения из плазмы из плазмы крови.

Действие лираглутида осуществляется за счёт специфического взаимодействия с рецепторами ГПП-1 и улучшения контроля гликемии посредством уменьшения концентрации глюкозы крови натощак и после приёма пищи. Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает избыточно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом. При повышении концентрации глюкозы в крови происходит стимуляция секреции инсулина и ингибирование секреции глюкагона. И наоборот, во время гипогликемии лираглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона. Механизм снижения концентрации глюкозы крови также связан с небольшой задержкой опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и жировой ткани при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение потребления энергии.

Комбинация Инсулин деглудек + Лираглутид обладает стабильным фармакодинамическим профилем с продолжительностью действия, отражающей комбинацию индивидуальных профилей действия Инсулина деглудек и Лираглутида, что позволяет вводить его 1 раз в сутки в любое время, независимо от приёма пищи. Улучшает контроль гликемии путём стойкого снижения концентрации глюкозы в крови натощак и после приёма пищи.

Снижение постпрандиальной концентрации глюкозы было подтверждено в 4-часовом подисследовании со стандартным завтраком, в котором приняли участие пациенты с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином или терапии метформином в сочетании с пиоглитазоном. Комбинация Инсулин деглудек + Лираглутид приводила к значительно более выраженному по сравнению с инсулином деглудек уменьшению постпрандиального прироста концентрации глюкозы в плазме (среднее значение на протяжении 4 часов). При сравнении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид и лираглутида были получены близкие результаты.

Секреция инсулина/функция β-клеток поджелудочной железы

Комбинация Инсулин деглудек + Лираглутид улучшает функцию β-клеток поджелудочной железы по сравнению с инсулином деглудек, как показано на гомеостатической модели оценки функции β-клеток поджелудочной железы (HOMA-бета). Улучшенная секреция инсулина по сравнению с инсулином деглудек была продемонстрирована в 4-часовом подисследовании со стандартным завтраком, в котором приняли участие пациенты с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне лечения метформином в виде монотерапии или в сочетании с пиоглитазоном в течение 52 недель.

Клиническая эффективность и безопасность

Добавление к пероральным гипогликемическим препаратам

Добавление к терапии метформином в виде монотерапии или в комбинации с пиоглитазоном

Эффективность и безопасность комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид по сравнению с инсулином деглудек и лираглутидом при применении всех препаратов 1 раз в сутки была изучена в 26-недельном рандомизированном контролируемом открытом исследовании с концепцией «лечение до цели» с 26-недельным периодом продления с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2. Начальная доза комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид и инсулина деглудек составляла 10 шагов дозы и 10 единиц соответственно, дозу корректировали 2 раза в неделю путём увеличения или уменьшения на 2 шага дозы (2 единицы инсулина деглудек/0,072 мг лираглутида) до целевой концентрации глюкозы в плазме натощак 4–5 ммоль/л. У пациентов из группы лираглутида начальная доза составляла 0,6 мг, а увеличение дозы до поддерживающей дозы 1,8 мг проводили по схеме с фиксированным увеличением дозы на 0,6 мг 1 раз в неделю. Максимальная доза комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид составляла 50 шагов дозы. В группе инсулина деглудек максимальная доза установлена не была.

При применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид снижение HbA_1c на 26-й неделе составило по сравнению с исходным значением 1,9 %, что демонстрирует более высокую эффективность по сравнению с лираглутидом (разница −0,64 %, p <0,0001) и не меньшую эффективность по сравнению с инсулином деглудек (разница −0,47 %, р <0,0001). Масса тела была снижена на 0,5 кг при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид, разница между комбинацией Инсулин деглудек + Лираглутид и инсулином деглудек −2,22 кг (р <0,0001), что подтверждает более высокую эффективность по сравнению с инсулином деглудек. При применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид было продемонстрировано значимое уменьшение общего риска гипогликемии по сравнению с инсулином деглудек. Показано, что при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид частота развития гипогликемии во всем диапазоне значений HbA_1c была меньше по сравнению с применением инсулина деглудек.

80,6 % пациентов, получавших комбинацию Инсулин деглудек + Лираглутид, достигли целевого значения HbA_1c <7 % после 26 недель лечения. Результат был статистически значимо бóльшим, чем наблюдавшийся как для инсулина деглудек (65,1 %), так и для лираглутида (60,4 %), p <0,0001. Концентрация глюкозы в плазме крови натощак снизилась с 9,2 до 5,6 ммоль/л при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид, с 9,4 до 5,8 ммоль/л при применении инсулина деглудек, с 9 до 7,3 ммоль/л при применении лираглутида. Снижение было аналогичным при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид и инсулина деглудек, но было значительно выше, чем при применении лираглутида (разница −1,76 ммоль/л, р <0,0001). Доза инсулина в конце исследования составила 38 ЕД для комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид и 53 ЕД для инсулина деглудек (разница −14,9, р <0,0001).

Через 26 недель терапии у 60,4 % пациентов, получавших комбинацию Инсулин деглудек + Лираглутид, было достигнуто целевое значение HbA_1c <7 % без подтверждённых* эпизодов гипогликемии. Доля пациентов была значительно выше, чем в группе инсулина деглудек (40,9 %), и аналогична таковой в группе лираглутида (57,7 %). Частота развития подтверждённых эпизодов гипогликемии при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид была меньше, чем при применении инсулина деглудек, независимо от контроля гликемии.

* Подтверждённая гипогликемия определена как тяжёлая (эпизод, требующий оказания помощи другим лицом) и/или лёгкая (концентрация глюкозы плазмы крови <3,1 ммоль/л, независимо от симптомов).

Показатель частоты развития тяжёлой гипогликемии, определяемой как эпизод, требующий оказания помощи другим лицом, на пациенто-год экспозиции составил 0,01 (2 пациента из 825) при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид, 0,01 (2 пациента из 412) при применении инсулина деглудек и 0 (0 пациентов из 412) при применении лираглутида. Частота развития ночной гипогликемии была одинаковой при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид и инсулина деглудек.

У пациентов, получавших комбинацию Инсулин деглудек + Лираглутид, в целом было отмечено меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, чем у пациентов, получавших лираглутид. Это может быть связано с более медленным повышением дозы лираглутида в начале терапии комбинацией Инсулин деглудек + Лираглутид по сравнению с таковым в начале терапии лираглутидом.

Эффективность и безопасность комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид сохранялась на протяжении до 52-й недели терапии. Снижение HbA_1c на 52 неделе по сравнению с исходным значением составило 1,84 % при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид, разница по сравнению с лираглутидом −0,65 % (р <0,0001) и −0,46 % по сравнению с инсулином деглудек (р <0,0001). Масса тела была снижена на 0,4 кг при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид, разница по сравнению с инсулином деглудек −2,8 кг (р <0,0001), а показатель частоты развития подтверждённой гипогликемии оставался равным 1,8 явления на пациенто-год экспозиции, поддерживая значимое уменьшение риска развития подтверждённой гипогликемии по сравнению с инсулином деглудек.

Добавление к монотерапии препаратом из группы производных сульфонилмочевины или к комбинации метформина и производных сульфонилмочевины

Эффективность и безопасность комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид при добавлении к лечению препаратом сульфонилмочевины в виде монотерапии или в комбинации с метформином была изучена в 26-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с концепцией «лечение до цели», в котором приняли участие 435 пациентов с сахарным диабетом типа 2, из которых 289 получали комбинацию Инсулин деглудек + Лираглутид. Начальная доза комбинации составляла 10 шагов дозы; дозу корректировали 2 раза в неделю путём увеличения или уменьшения на 2 шага дозы (2 единицы инсулина деглудек/0,072 мг лираглутида) до целевой концентрации глюкозы в плазме натощак 4–6 ммоль/л. При применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид снижение HbA_1c на 26-й неделе составило 1,45 % по сравнению с исходным значением, что демонстрирует бóльшую эффективность по сравнению с плацебо (разница −1,02 %, р <0,0001). Масса тела при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид увеличилась на 0,5 кг, разница между комбинацией и плацебо 1,48 кг (р <0,0001). При применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид наблюдалась статистически значимо более высокая частота подтверждённых гипогликемий по сравнению с плацебо (3,52 % по сравнению с 1,35 % пациентов, соотношение 3,74; р <0,0001).

79,2 % пациентов, получавших комбинацию Инсулин деглудек + Лираглутид, достигли целевого показателя HbA_1c <7 % после 26 недель лечения по сравнению с 28,8% пациентов, получавших плацебо (р <0,0001). Концентрация глюкозы плазмы натощак снизилась с 9,1 до 6,6 ммоль/л при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид, с 9,1 до 8,8 ммоль/л при применении плацебо (разница −2,3 ммоль/л, р <0,0001). Доза инсулина для комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид в конце исследования составила 28 ЕД.

Показатель частоты развития тяжёлой гипогликемии на пациенто-год экспозиции составил 0,02 (2 пациента из 288) при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид и 0 (0 пациентов из 146) при применении плацебо.

Перевод с терапии базальным инсулином

Эффективность и безопасность комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид по сравнению с инсулином деглудек при применении 1 раз в сутки была изучена в 26-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с концепцией «лечение до цели» с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне терапии базальным инсулином (20–40 единиц) и метформином отдельно или в сочетании с препаратом сульфонилмочевины/глинидами. Базальный инсулин и препарат сульфонилмочевины/глиниды были отменены при рандомизации. Начальная доза комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид и инсулина деглудек составляла 16 шагов дозы и 16 единиц соответственно; дозу корректировали 2 раза в неделю путём увеличения или уменьшения на 2 шага дозы (2 единицы инсулина деглудек/0,072 мг лираглутида) до целевой концентрации глюкозы плазмы натощак 4–5 ммоль/л. Максимальная разрешённая доза комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид составляла 50 шагов дозы, а инсулина деглудек — 50 единиц.

Снижение HbA_1c в конце исследования по сравнению с исходным значением при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид составило 1,9 %, что демонстрирует более высокую эффективность по сравнению с инсулином деглудек в максимальной дозе 50 единиц (разница −1,05 %, р <0,0001). Масса тела снизилась на 2,7 кг при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид, что свидетельствует о значимом снижении по сравнению с инсулином деглудек (разница −2,51 кг, р <0,0001), а общий риск развития гипогликемии был одинаковым при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид и инсулина деглудек, несмотря на более низкие значения HbA_1c в конце исследования при применении комбинации.

60,3% пациентов, получавших комбинацию Инсулин деглудек + Лираглутид, достигли целевого показателя HbA_1c <7 % после 26 недель лечения по сравнению с 23,1 % пациентов, получавших инсулин деглудек, р <0,0001. Концентрация глюкозы плазмы натощак снизилась с 9,7 до 6,2 ммоль/л при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид и с 9,6 до 7 ммоль/л при применении инсулина деглудек (разница −0,73 ммоль/л, р <0,05). Доза инсулина как для комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид, так и для инсулина деглудек в конце исследования составила 45 ЕД.

После 26 недель терапии у 48,7 % пациентов было достигнуто целевое значение HbA_1c <7 % без эпизодов подтвержденной гипогликемии, что было значимо больше, чем в группе инсулина деглудек (15,6 %).

Показатель частоты развития тяжёлой гипогликемии составил 0,01 (1 пациент из 199) при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид и 0 (0 пациентов из 199) при применении инсулина деглудек. Частота развития ночной гипогликемии была одинаковой при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид и инсулина деглудек.

Другие клинические данные

Артериальная гипертензия

У пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне метформина в виде монотерапии или в сочетании с пиоглитазоном комбинация Инсулин деглудек + Лираглутид уменьшала среднее сАД на 1,8 мм рт.ст. по сравнению со снижением на 0,7 мм рт.ст. при применении инсулина деглудек и на 2,7 мм рт.ст. при применении лираглутида. У пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне приёма препарата сульфонилмочевины в виде монотерапии или в сочетании с метформином снижение составило 3,5 мм рт.ст. при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид и 3,2 мм рт.ст. при применении плацебо. Разница была статистически незначимой. У пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне терапии базальным инсулином снижение среднего сАД составило 5,4 мм рт.ст. при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид и 1,7 мм рт.ст. при применении инсулина деглудек, статистически значимая разница составила −3,71 мм рт.ст. (р = 0,0028).

Тошнота

Доля пациентов, сообщивших о тошноте в любой момент терапии комбинацией Инсулин деглудек + Лираглутид, была меньше 4 %; тошнота была транзиторной у большинства пациентов.

Доклинические данные по безопасности

Программа доклинических исследований для инсулина деглудек/лираглутида включала базовые исследования токсичности продолжительностью до 90 дней у одного вида животных (крыс линии Вистар). Местную переносимость оценивали у кроликов и свиней.

Доклинические данные, основанные на исследовании токсичности повторных доз, не выявили какую-либо опасность для человека.

Местные реакции в двух исследованиях на кроликах и свиньях были ограничены воспалительными реакциями лёгкой степени.

Исследований с применением комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид для оценки канцерогенеза, мутагенеза и нарушений фертильности не проводили. Следующие данные основаны на результатах отдельных исследований инсулина деглудек и лираглутида.

Инсулин деглудек

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, не выявили какую-либо опасность для человека.

Соотношение метаболической и митогенной активности инсулина деглудек является аналогичным таковому человеческого инсулина.

Лираглутид

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какую-либо опасность для человека.

В двухлетних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей были выявлены опухоли C-клеток щитовидной железы, не приводившие к летальному исходу. Нетоксическая доза у крыс не установлена. У обезьян, получавших терапию в течение 20 месяцев, развитие этих опухолей не наблюдалось. Результаты, полученные в ходе исследований на грызунах, обусловлены тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 негенотоксичного специфического механизма. Значимость полученных данных для человека является низкой, однако не может быть полностью исключена. Появление других новообразований, связанных с проводимой терапией, отмечено не было.

В исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного эффекта лираглутида на фертильность, но было отмечено незначительное увеличение частоты ранней эмбриональной смерти при применении максимально высоких доз. Введение лираглутида в середине гестационного периода вызывало уменьшение массы тела матери и роста плода с неизученным до конца влиянием на ребра у крыс, а у кроликов — отклонения в строении скелета. Рост новорождённых был снижен у крыс во время терапии лираглутидом, и это снижение сохранялось после окончания грудного вскармливания в группе, получавшей высокие дозы. Неизвестно, чем обусловлено такое снижение роста новорождённых особей крыс: снижением потребления молока новорождёнными вследствие воздействия ГПП-1 или снижением выработки молока материнскими особями вследствие снижения потребления ими калорий.

В целом фармакокинетика инсулина деглудек и лираглутида при введении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид клинически значимо не изменялась по сравнению с отдельными инъекциями инсулина деглудек и лираглутида.

Ниже приведены фармакокинетические свойства комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид, если не указано, что представленные данные получены при введении инсулина деглудек или лираглутида по отдельности.

Абсорбция

Общая экспозиция инсулина деглудек была одинаковой после введения комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид и инсулина деглудек отдельно, в то время как максимальная плазменная концентрация (C_max) была выше на 12 %. Общая экспозиция лираглутида была одинаковой после введения комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид и лираглутида отдельно, в то время как C_max была ниже на 23 %. Разница была расценена как клинически незначимая, поскольку начальная доза комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид и коррекция дозы зависят от целевого значения концентрации глюкозы у конкретного пациента.

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа экспозиция инсулина деглудек и лираглутида увеличивалась пропорционально дозе комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид во всём диапазоне доз.

Фармакокинетический профиль комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид позволяет вводить её 1 раз в сутки, а равновесная концентрация (C_ss) инсулина деглудек и лираглутида достигается через 2–3 дня ежедневного введения.

Распределение

Инсулин деглудек и лираглутид в значительной степени связываются с белками плазмы крови (>99 % и >98 % соответственно).

Биотрансформация

Инсулин деглудек

Распад инсулина деглудек сходен с таковым человеческого инсулина; все образующиеся метаболиты являются неактивными.

Лираглутид

На протяжении 24 часов после введения здоровым добровольцам однократной дозы [3H]-лираглутида главным компонентом в плазме оставался неизменённый лираглутид. Были обнаружены 2 метаболита (≤9 % и ≤5 % от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется эндогенно, аналогично крупным белкам, без участия какого-либо специфического органа в качестве основного пути выведения.

Элиминация

Период полувыведения инсулина деглудек составляет примерно 25 часов, период полувыведения лираглутида составляет примерно 13 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, включая данные по получавшим комбинацию Инсулин деглудек + Лираглутид пациентам в возрасте до 83 лет, возраст не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику комбинации.

Пол

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, пол не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид.

Этническая принадлежность

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, в который были включены данные по пациентам европеоидной, негроидной, азиатской расы и латиноамериканского и индийского происхождения, этническая принадлежность не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид.

Нарушение функции печени

Инсулин деглудек

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике инсулина деглудек между пациентами с нарушениями функции печени и здоровыми лицами.

Лираглутид

Фармакокинетику лираглутида оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени в исследовании с введением однократных доз. В исследование были включены пациенты с нарушением функции печени от лёгкой (5–6 баллов по классификации Child Pugh) до тяжёлой степени (>9 баллов по классификации Child Pugh). Экспозиция не была повышена у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми лицами, таким образом нарушение функции печени не оказывало какое-либо клинически значимое влияние на фармакокинетику лираглутида.

Почечная недостаточность

Инсулин деглудек

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике инсулина деглудек между пациентами с нарушениями функции почек и здоровыми лицами.

Лираглутид

Фармакокинетику лираглутида оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек в исследовании с введением однократных доз. В исследование были включены пациенты с нарушением функции почек от лёгкой (расчётный Cl креатинина 50–80 мл/мин) до тяжёлой степени (расчётный Cl креатинина <30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией хронической болезни почек, требующей проведение диализа. Нарушение функции почек не оказывало какое-либо клинически значимое влияние на фармакокинетику лираглутида.

Дети

Исследований эффективности и безопасности комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид у детей и подростков до 18 лет не проводили.

Для достижения контроля гликемии у взрослых с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с пероральными гипогликемическими препаратами.

• Повышенная чувствительность к инсулину деглудек или лираглутиду;
• хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA);
• нарушение функции печени; нарушение функции почек тяжёлой степени;
• сахарный диабет типа 1, диабетический кетоацидоз;
• воспалительные заболевания кишечника и диабетический гастропарез.
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

• Хроническая сердечная недостаточность класса I–II в соответствии с классификацией NYHA (опыт применения ограничен);
• заболевания щитовидной железы;
• хронический панкреатит в анамнезе.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид при беременности не проведено.

Пациентки должны информировать лечащего врача о настоящей или планируемой беременности.

Применение комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид в период беременности противопоказано.

Исследования репродуктивной функции у животных не выявили различий между инсулином деглудек и человеческим инсулином по показателям эмбриотоксичности и тератогенности.

Данные двух рандомизированных контролируемых клинических исследований (157 + 14 обследованных беременных) не выявили никакого неблагоприятного воздействия инсулина аспарт на течение беременности или здоровье плода/новорождённого по сравнению с человеческим инсулином.

В исследованиях лираглутида на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность.

В период возможного наступления беременности и в течение всего её срока необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациенток, страдающих сахарным диабетом, и контролировать уровень глюкозы в крови. Потребность в инсулине, как правило, снижается в I триместре и постепенно повышается во II и III триместрах беременности. Во время родов и непосредственно после них потребность в инсулине может резко снизиться. Вскоре после родов потребность в инсулине быстро возвращается к уровню, который был до беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, экскретируются или нет инсулина деглудек и лираглутид в человеческое грудное молоко.

Экспериментальные иследования показали выделение инсулина деглудека в молоко лактирующих животных.

Рекомендуется отказаться от грудного вскармливания в случае применения препарата.

Планирование беременности

При планировании или наступлении беременности терапию препаратом необходимо прекратить.

Фертильность

Клинический опыт применения комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид в отношении фертильности отсутствует.

Дозу определяют в соответствии с индивидуальными потребностями пациента. Для оптимизации контроля гликемии рекомендуется подбирать дозу на основании концентрации глюкозы плазмы натощак.

В программе клинических исследований комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид не было продемонстрировано увеличение частоты развития специфических нежелательных реакций по сравнению с отдельными компонентами комбинации: инсулином деглудек и лираглутидом. Гипогликемия и нарушения со стороны пищеварительного тракта являлись наиболее часто отмечаемыми нежелательными реакциями во время терапии комбинацией Инсулин деглудек + Лираглутид.

Побочные реакции, связанные с применением комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид, перечислены ниже в соответствии с классификацией систем органов и частотой встречаемости. Категории частоты встречаемости определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000) и неизвестно (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе контролируемых исследований 3 фазы

Со стороны иммунной системы

Нечасто — крапивница; редко — гиперчувствительность; неизвестно — анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — гипогликемия; часто — пониженный аппетит; нечасто — дегидратация.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота, диарея, рвота, запор, диспепсия, гастрит, боль в животе, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота; неизвестно — панкреатит (включая некротизирующий панкреатит).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — сыпь, зуд; редко — приобретённая липодистрофия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — реакции в месте введения; нечасто — периферические отёки.

Лабораторные и инструментальные данные

Неизвестно — увеличение частоты сердечных сокращений.

Отдельные нежелательные реакции

Гипогликемия

Гипогликемия может развиться, если доза препарата превышает необходимую. Тяжёлая гипогликемия может приводить к потере сознания и/или судорогам, временному или необратимому нарушению функции головного мозга или даже летальному исходу. Симптомы гипогликемии, как правило, развиваются внезапно. Они могут включать холодный пот, бледность кожных покровов, повышенную утомляемость, раздражительность или тремор, чувство тревоги, необычную усталость или слабость, спутанность сознания, затруднения при концентрации внимания, сонливость, выраженное чувство голода, нарушение зрения, головную боль, тошноту и ощущение сердцебиения.

Аллергические реакции

Аллергические реакции (проявляющиеся такими признаками и симптомами, как крапивница, сыпь, зуд и/или отёк языка и губ) были отмечены при применении инсулина деглудек и лираглутида, двух компонентов комбинации. Несколько случаев анафилактических реакций с такими дополнительными симптомами, как артериальная гипотензия, ощущение сердцебиения, одышка и периферические отёки, были отмечены при пострегистрационном применении лираглутида. Анафилактические реакции потенциально могут быть угрожающими жизни.

Со стороны органов пищеварения

У получавших комбинацию Инсулин деглудек + Лираглутид пациентов были отмечены нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, включавшие тошноту, диарею, рвоту, запор, диспепсию, гастрит, боль в животе, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота и пониженный аппетит. Эти нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта могут возникать более часто во время начала терапии комбинацией Инсулин деглудек + Лираглутид, и их проявления обычно уменьшаются в течение нескольких дней или недель при продолжении терапии.

Реакции в месте введения

У получавших комбинацию Инсулин деглудек + Лираглутид пациентов были отмечены реакции в месте инъекции (гематома в месте инъекции, боль, кровоизлияние, эритема, узелки, припухлость, изменение окраски кожи, зуд, гиперемия и уплотнение в месте инъекции). Как правило, эти реакции были лёгкой степени и преходящими и в большинстве случаев разрешались во время продолжавшейся терапии.

Липодистрофия

В месте инъекции может развиваться липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липоатрофия). Соблюдение правил смены места инъекции в пределах одной анатомической области может помочь уменьшить риск развития данной реакции.

Увеличение частоты сердечных сокращений

В клинических исследованиях при применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид было отмечено увеличение частоты сердечных сокращений по сравнению с исходной в среднем на 2–3 уд/мин. Не было установлено долгосрочных клинических эффектов увеличения частоты сердечных сокращений.

Определённой дозы, вызывающей передозировку инсулина, не установлено, однако гипогликемия может развиться постепенно, если была введена слишком высокая по сравнению с потребностью пациента доза препарата.

Лёгкую гипогликемию пациент может устранить самостоятельно, приняв внутрь глюкозу или сахаросодержащие продукты. Поэтому пациентам с сахарным диабетом рекомендуется постоянно носить с собой сахаросодержащие продукты.

В случае тяжёлой гипогликемии, когда пациент находится без сознания, ему следует ввести глюкагон (от 0,5 до 1 мг) внутримышечно или подкожно (может вводить обученный человек), либо внутривенно раствор декстрозы (глюкозы) (может вводить только медицинский работник). Также необходимо внутривенно вводить декстрозу в случае, если через 10–15 минут после введения глюкагона пациент не приходит в сознание. После восстановления сознания пациенту рекомендуется принять пищу, богатую углеводами, для профилактики рецидива гипогликемии.

Фармакодинамическое взаимодействие

Исследований взаимодействия с комбинацией Инсулин деглудек + Лираглутид не проводили.

Ряд веществ влияет на метаболизм глюкозы и может потребовать коррекции дозы комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид.

Потребность в комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид уменьшают другие гипогликемические средства, ингибиторы МАО, неселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, салицилаты, анаболические стероиды и сульфонамиды.

Потребность в комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид увеличивают пероральные гормональные контрацептивные средства, тиазиды, глюкокортикостероиды, препараты гормонов щитовидной железы, симпатомиметики, соматропин и даназол. Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Октреотид/ланреотид могут как повышать, так и снижать потребность в комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид.

Алкоголь и этанолсодержащие лекарственные средства могут как усиливать, так и уменьшать гипогликемический эффект комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид.

Фармакокинетическое взаимодействие

In vitro была продемонстрирована очень низкая способность лираглутида и инсулина деглудек к фармакокинетическим взаимодействиям с другими препаратами, связанным с системой цитохрома P450, и связыванием с белками плазмы крови. Небольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида может влиять на всасывание одновременно применяемых средств для приёма внутрь. В исследованиях взаимодействия не было продемонстрировано какое-либо клинически значимое замедление всасывания.

Варфарин и другие производные кумарина

Исследований взаимодействия не проводили. Клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или узким терапевтическим индексом, такими как варфарин, не может быть исключено. После начала терапии комбинацией Инсулин деглудек + Лираглутид у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется более частый контроль MHO.

Парацетамол

Лираглутид не влиял на общую экспозицию парацетамола после введения однократной дозы 1 000 мг. C_max парацетамола была снижена на 31 %, а медиана TC_max увеличена на 15 минут. Коррекция дозы при сопутствующем применении парацетамола не требуется.

Аторвастатин

Лираглутид не изменял общую экспозицию аторвастатина в клинически значимой степени после применения однократной дозы аторвастатина 40 мг. Поэтому коррекция дозы аторвастатина при применении в сочетании с лираглутидом не требуется. При применении лираглутида C_max аторвастатина была снижена на 38 %, а медиана TC_max увеличена с 1 до 3 часов.

Гризеофульвин

Лираглутид не изменял общую экспозицию гризеофульвина после применения однократной дозы 500 мг. C_max гризеофульвина была увеличена на 37 %, в то время как медиана TC_max не изменилась. Коррекция дозы гризеофульвина и других соединений с низкой растворимостью и высокой проникающей способностью не требуется.

Дигоксин

Введение однократной дозы дигоксина 1 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») дигоксина на 16 % и уменьшению C_max на 31 %. Медиана времени до достижения TC_max была увеличена с 1 до 1,5 часов. С учётом данных результатов коррекция дозы дигоксина не требуется.

Лизиноприл

Применение однократной дозы лизиноприла 20 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15 %, уменьшению C_max на 27 %. Медиана TC_max лизиноприла была увеличена с 6 до 8 часов. С учётом данных результатов коррекция дозы лизиноприла не требуется.

Пероральные гормональные контрацептивные средства

После применения однократной дозы перорального контрацептивного средства лираглутид приводил к уменьшению C_max этинилэстрадиола и левоноргестрела на 12 и 13 % соответственно. TC_max обоих соединений на фоне применения лираглутида было увеличено на 1,5 часа. Не было отмечено клинически значимое влияние на системную экспозицию этинилэстрадиола или левоноргестрела. Таким образом, не ожидается влияние на контрацептивный эффект при совместном применении пероральных гормональных контрацептивных средств и лираглутида.

Несовместимость

Вещества, добавленные к комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид в виде раствора для подкожного введения, могут вызвать разрушение действующих веществ.

Комбинацию Инсулин деглудек + Лираглутид в виде раствора для подкожного введения нельзя добавлять в инфузионные растворы.

Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Гипогликемия

Гипогликемия может возникнуть, если введена слишком большая по отношению к потребности пациента доза комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид. К гипогликемии могут привести пропуск приёма пищи или незапланированная активная физическая нагрузка. При сочетании с препаратом сульфонилмочевины риск гипогликемии может быть уменьшен путём снижения дозы препарата сульфонилмочевины. Сопутствующие заболевания почек, печени или заболевания с поражением надпочечников, щитовидной железы или гипофиза могут потребовать изменения дозы комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид. Пациенты со значительным улучшением контроля гликемии (например при интенсифицированной терапии) могут испытывать изменение обычных симптомов-предвестников гипогликемии, о чем они должны быть соответствующим образом проинформированы. У пациентов с длительным течением сахарного диабета могут исчезать обычные симптомы-предвестники гипогликемии. Как и для всех средств, содержащих базальный инсулин, пролонгированный эффект комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид может привести к замедленному восстановлению после гипогликемии.

Гипергликемия

Введение неадекватных доз и/или прекращение гипогликемической терапии может привести к развитию гипергликемии и, возможно, развитию гиперосмолярной комы. В случае прекращения терапии комбинацией Инсулин деглудек + Лираглутид следует обеспечить выполнение инструкций по началу альтернативной гипогликемической терапии. Кроме того, к развитию гипергликемии могут привести сопутствующие заболевания, особенно инфекционные, и таким образом вызвать увеличение потребности в гипогликемической терапии. Обычно первые симптомы гипергликемии развиваются постепенно, в течение нескольких часов или дней. К ним относятся жажда, учащённое мочеиспускание, тошнота, рвота, сонливость, гиперемия и сухость кожных покровов, сухость во рту, потеря аппетита, а также запах ацетона в выдыхаемом воздухе. В ситуации тяжёлой гипергликемии следует ввести инсулин короткого действия. В случае отсутствия терапии гипергликемия в конечном итоге приводит к развитию гиперосмолярной комы/диабетического кетоацидоза, которые могут привести к смерти.

Одновременное применение препаратов группы тиазолидиндиона и препаратов инсулина

Сообщалось о случаях развития хронической сердечной недостаточности при лечении пациентов тиазолидиндионами в комбинации с препаратами инсулина, особенно при наличии у таких пациентов факторов риска развития хронической сердечной недостаточности. Следует учитывать данный факт при назначении пациентам комбинированной терапии тиазолидиндионами и комбинацией Инсулин деглудек + Лираглутид. При назначении такой комбинированной терапии необходимо проводить медицинское обследование пациентов на предмет выявления у них признаков и симптомов хронической сердечной недостаточности, увеличения массы тела и наличия периферических отёков. В случае ухудшения у пациентов симптоматики сердечной недостаточности лечение тиазолидиндионами необходимо прекратить.

Нарушения зрения

Интенсификация терапии инсулином (компонентом комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид) с резким улучшением контроля гликемии может сопровождаться временным ухудшением проявлений диабетической ретинопатии, в то же время длительное улучшение контроля гликемии снижает риск прогрессирования диабетической ретинопатии.

Образование антител

Введение комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид может привести к образованию антител к инсулину деглудек и/или лираглутиду. В редких случаях при образовании антител может потребоваться коррекция дозы комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид для предотвращения развития гипергликемии или гипогликемии. У очень небольшого числа пациентов терапия комбинацией Инсулин деглудек + Лираглутид может вызвать образование специфических антител к инсулину деглудек; антител перекрёстно реагирующих с инсулином человека, или антител к лираглутиду. Образование антител не связано со снижением эффективности комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид.

Острый панкреатит

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 было связано с риском развития острого панкреатита. В клинических исследованиях и при пострегистрационном применении были получены сообщения о явлениях острого панкреатита при применении лираглутида, компонента комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита. В случае подозрения на развитие панкреатита применение комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид следует прекратить; в случае подтверждения острого панкреатита терапию комбинацией возобновлять не следует. Необходимо соблюдать осторожность при применении комбинации у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Заболевания щитовидной железы

В клинических исследованиях с применением агонистов рецепторов ГПП-1, включая лираглутид, компонент комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид, были отмечены нежелательные реакции со стороны щитовидной железы, включая увеличение концентрации кальцитонина в крови, зоб и новообразование щитовидной железы, в особенности у пациентов с уже существующим заболеванием щитовидной железы. В связи с этим комбинацию Инсулин деглудек + Лираглутид у таких пациентов следует применять с осторожностью.

Воспалительные заболевания кишечника и диабетический гастропарез

Опыт применения комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим гастропарезом отсутствует. В связи с этим применение комбинации у таких пациентов противопоказано.

Дегидратация

В клинических исследованиях были отмечены признаки и симптомы обезвоживания, включая нарушение функции почек и острую почечную недостаточность, у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1, в том числе лираглутид, компонент комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид. Пациенты, получающие комбинацию Инсулин деглудек + Лираглутид, должны быть проинформированы о потенциальном риске обезвоживания, связанного с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, и соблюдать меры предосторожности для профилактики гиповолемии.

Электрофизиология сердца (QTc)

Исследований влияния комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид на интервал QTc не проводили. Влияние лираглутида на реполяризацию миокарда было изучено в исследовании с определением интервала QTc. Лираглутид в равновесной концентрации при применении в суточных дозах до 1,8 мг не приводил к удлинению интервала QTc. Что касается инсулина деглудек, то не было отмечено статистически значимой разницы между инсулином деглудек и препаратом сравнения в отношении изменения продолжительности интервала QTc по сравнению с исходным значением на основании анализа ЭКГ в 12-месячном клиническом исследовании.

Предотвращение ошибочного введения

Следует проинформировать пациентов о необходимости всегда проверять этикетку на шприц-ручке перед инъекцией во избежание случайного введения другого инъекционного препарата для лечения диабета вместо комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Комбинацию Инсулин деглудек + Лираглутид можно применять у пациентов пожилого возраста. Необходимы усиленный контроль гликемии и индивидуальная коррекция дозы.

Почечная недостаточность

При применении комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени необходимы усиленный контроль гликемии и индивидуальная коррекция дозы. Применение комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени, включая пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек, противопоказано.

Нарушение функции печени

В настоящее время опыт применения комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид у пациентов с нарушением функции печени ограничен, поэтому её применение у данной группы пациентов противопоказано.

Дети и подростки

Применение комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

Популяции, исследования в которых не проводили

Исследований по переходу на комбинацию Инсулин деглудек + Лираглутид с терапии базальным инсулином в дозе >40 единиц не проводили.

Исследований по переходу с терапии агонистами рецепторов ГПП-1 не проводили.

Исследований с применением комбинации Инсулин деглудек + Лираглутид в сочетании с ингибиторами ДПП-4, глинидами или прандиальным инсулином не проводили.

Способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться во время гипогликемии, что может представлять опасность в тех ситуациях, когда эта способность особенно необходима (например при управлении транспортными средствами или работе с механизмами).

Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии при управлении транспортными средствами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов — предвестников развивающейся гипогликемии или с частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность управления транспортным средством.

• АТХ

  A10AE56

• Фармакологическая группа

  Инсулины в комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)