Ипратропия бромид + Фенотерол

Комбинированный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в состав компонентами с бронхолитической активностью: ипратропия бромид — м-холиноблокатор, и фенотерол — β₂-адреномиметик.

Фенотерол оказывает бронхолитическое действие, избирательно возбуждая β₂-адренорецепторы бронхов.

Ипратропия бромид устраняет м-холиностимулирующие влияния на гладкую мускулатуру бронхов и снижает гиперпродукцию мокроты, не оказывает отрицательного влияния на мукоцилиарный клиренс и газообмен.

При совместном применении ипратропия бромида и фенотерола бронхорасширяющий эффект достигается путём воздействия на различные фармакологические мишени.

Данная комбинация повышает эффективность бронхолитической терапии заболеваний, сопровождающихся повышением тонуса бронхиальной мускулатуры и гиперсекрецией слизи, а также позволяет использовать комбинированное средство в более низких дозах, чем при монотерапии. После ингаляции препарата терапевтический эффект отмечается через 15 минут, достигает максимума через 1–2 часа и продолжается до 6 часов.

Отсутствуют доказательства того, что фармакокинетика комбинированного препарата отличается от таковой каждого из отдельных компонентов.

Абсорция

Ипратропия бромид

При ингаляционном пути введения для ипратропия бромида характерна крайне низкая абсорбция со слизистой дыхательных путей. Концентрация активного вещества в плазме находится на нижней границе определения, и измерить её можно лишь при применении высоких доз активного вещества, а также благодаря использованию специфических методов обогащения. При ингаляционном применении в терапевтических дозах концентрации ипратропия бромида в плазме были в 1 000 раз ниже, чем после приёма внутрь и внутривенного введения.

Фенотерол

В зависимости от метода ингаляции и используемой ингаляционной системы около 10–30 % активного вещества достигает нижних дыхательных путей, а часть, оставшаяся в верхних дыхательных путях, проглатывается. В результате некоторое количество ингалируемого фенотерола попадает в желудочно-кишечный тракт.

Не существует корреляции между концентрациями фенотерола в плазме крови, достигаемыми после ингаляции, и фармакодинамической кривой «время-эффект». Длительный бронхорасширяющий эффект препарата после ингаляции, сравнимый с соответствующим эффектом, достигаемым после внутривенного введения, не поддерживается высокими концентрациями активного вещества в системном кровотоке. После введения внутрь всасывается около 60 % фенотерола. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 2 часа.

Распределение

Ипратропия бромид

Будучи производным четвертичного азота, плохо растворяется в жирах и слабо проникает через биологические мембраны. Не кумулирует.

Фенотерол

Связь с белками плазмы 40–55 %. Фенотерол в неизменённом виде проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Ипратропия бромид

Метаболизируется в печени. Известно до 8 метаболитов ипратропия, которые слабо связываются с мускариновыми рецепторами.

Фенотерол

Метаболизируется в печени. Через 24 часа 60 % от введённой внутривенной дозы и 35 % — от пероральной экскретируется с мочой. Эта доля активного вещества подвергается биотрансформации вследствие эффекта первичного прохождения через печень, в результате чего биодоступность препарата после введения внутрь падает приблизительно до 1,5 %. Этим объясняется то, что проглоченное количество препарата практически никак не сказывается на уровне активного вещества в плазме крови, достигаемом после ингаляции. Биотрансформация фенотерола у человека протекает исключительно путём конъюгации с сульфатами преимущественно в стенке кишечника.

Выведение

Ипратропия бромид

Выводится преимущественно через кишечник. Около 25 % выводится в неизменённом виде, остальная часть — в виде многочисленных метаболитов.

Фенотерол

Выводится почками и с желчью в виде неактивных сульфатных конъюгатов. При парентеральном введении фенотерол выводится соответственно трёхфазной модели с периодами полувыведения — 0,42; 14,3 минут и 3,2 часа.

Фармакокинетика комбинации ипратропия бромида и фенотерола в популяции лиц пожилого и детского возраста, а также у пациентов с нарушенными функциями печени и почек не изучена.

Профилактика и симптоматическое лечение хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимой обструкцией дыхательных путей, таких как бронхиальная астма и особенно — хроническая обструктивная болезнь лёгких, хронический обструктивный бронхит с наличием эмфиземы лёгких или без неё.

• Повышенная чувствительность (в том числе к атропину и его соединениям);
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• тахиаритмия;
• I и III триместры беременности.

• Закрытоугольная глаукома;
• артериальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• недавно перенесённый инфаркт миокарда (в течение последних 3 месяцев);
• заболевания сердца и сосудов, такие как хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, аортальный стеноз, выраженные поражения церебральных и периферических артерий;
• гипертиреоз;
• феохромоцитома;
• гиперплазия предстательной железы;
• обструкция шейки мочевого пузыря;
• муковисцидоз;
• II триместр беременности;
• грудное вскармливание;
• детский возраст до 6 лет.

Применение при беременности

Данные доклинических исследований и опыт применения комбинации Ипратропия бромид + Фенотерол показывают, что компоненты лекарственного препарата не оказывают негативного влияния при беременности.

Следует учитывать возможность ингибирующего эффекта фенотерола на сократительную активность матки. Препарат противопоказан в I и III триместрах беременности (возможность ослабления родовой деятельности фенотеролом). Следует с осторожностью применять препарат во II триместре беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Фенотерол проникает в грудное молоко. Данных, подтверждающих, что ипратропия бромид проникает в грудное молоко, не получено.

Комбинацию Ипратропия бромид + Фенотерол следует с осторожностью назначать кормящим матерям.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости препарата и лекарственной формы.

Ингаляционно.

Аэрозоль для ингаляций: взрослым и детям старше 6 лет — обычно по 1–2 дозы аэрозоля 3 раза в день. При угрозе развития дыхательной недостаточности — 2 дозы аэрозоля, при необходимости — через 5 минут ещё 2 дозы, последующие ингаляции проводят не ранее чем через 2 часа.

Раствор для ингаляций: взрослым и детям старше 12 лет для купирования приступов — 1 мл (20 капель) раствора, в тяжёлых случаях доза может быть увеличена до 2,5–4 мл (50–80 капель). Длительная прерывистая терапия — 1–2 мл (20–40 капель) до 4 раз в день. В случае умеренного бронхоспазма или необходимости проведения вспомогательной (искусственной) вентиляции лёгких рекомендуются более низкие дозы — 0,5 мл (10 капель).

Дети 6–12 лет: купирование приступов — 0,5–1 мл (10–20 капель), в тяжёлых случаях доза может быть увеличена до 3 мл (60 капель). Длительная и прерывистая терапия: 0,5–1 мл (10–20 капель) до 4 раз в сутки. В случае умеренного бронхоспазма или необходимости вспомогательной (искусственной) вентиляции лёгких рекомендуются более низкие дозы — 0,5 мл (10 капель).

Дети до 6 лет (масса тела до 22 кг): доза определяется из расчёта 25 мкг ипратропия бромида и 50 мкг фенотерола на 1 кг массы тела, соответственно до 0,5 мл (10 капель) 3 раза в день.

Рекомендованная доза препарата разводится непосредственно перед использованием в 0,9 % растворе натрия хлорида (не разводить в дистиллированной воде!) до общего объёма 3–4 мл и ингалируется через небулайзер в течение 6–7 минут, пока раствор не будет израсходован полностью. Доза может зависеть от режима ингаляции и технических характеристик небулайзера. Продолжительность ингаляции можно контролировать через объём разведённого раствора. При необходимости многократных ингаляций интервал между ними должен составлять не менее 4 часов.

Определение частоты: очень часто (≥1/10), часто (от 1/100 до 1/10), нечасто (от 1/1 000 до 1/100), редко (от 1/10 000 до 1/1 000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны нервной системы

Часто — мелкий тремор скелетной мускулатуры, нервозность; редко — головная боль, головокружение, очень редко — изменение психики.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — тахикардия, в том числе суправентрикулярная тахикардия; ощущение сердцебиения (особенно у пациентов с отягощающими факторами); редко (при использовании в высоких дозах) — снижение дАД, повышение сАД, аритмия (в том числе фибрилляция предсердий).

Со стороны дыхательной системы

Редко — кашель, местное раздражение дыхательных путей, фарингит; очень редко — парадоксальный бронхоспазм, ларингоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — сухость во рту; нечасто — нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, рвота, запор, диарея (особенно у пациентов с муковисцидозом).

Со стороны органа зрения

При попадании препарата в глаз — мидриаз, повышение внутриглазного давления, глаукома, боль в глазном яблоке; иногда при лечении препаратом отмечаются обратимые нарушения аккомодации и глаукома.

Боль в глазном яблоке или дискомфорт, нечёткое зрение, ощущение появления ореола или цветных пятен перед глазами, в сочетании с гиперемией конъюнктивы и корнеальным отёком могут быть симптомами острой глаукомы. Следует использовать суживающие зрачок капли и немедленно обратиться к офтальмологу.

Аллергические реакции

Редко — кожная сыпь, ангионевротический отёк языка, губ и лица, крапивница.

Прочие

Задержка мочи, повышенное потоотделение, гипокалиемия, чувство общей слабости, миалгия.

Симптомы

Обычно связаны с действием фенотерола. Возможно появление симптомов, связанных с избыточной стимуляцией β-адренорецепторов. Наиболее вероятно появление тахикардии, сердцебиения, тремора, повышения артериального давления, увеличения различия между сАД и дАД, стенокардии, аритмии и чувства приливов крови к лицу, чувство тяжести за грудиной, усиление бронхообструкции, метаболического ацидоза. Возможные симптомы передозировки, обусловленные ипратропия бромидом (сухость во рту, нарушение аккомодации), выражены слабо и транзиторно, что объясняется его местным применением.

Лечение

Рекомендуется назначение седативных средств, анксиолитических лекарственных препаратов (транквилизаторов), в тяжёлых случаях — интенсивная терапия.

В качестве специфического антидота возможно применение β-адреноблокаторов, предпочтительнее селективных β₁-адреноблокаторов. Однако у пациентов с бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью лёгких следует учитывать возможность усиления бронхиальной обструкции, которая может привести к летальному исходу под влиянием β-адреноблокаторов и тщательно подбирать их дозу.

Одновременное применение других β-адреномиметических средств, антихолинергических препаратов системного действия и ксантиновых производных (например теофиллин) могут усиливать бронхорасширяющее действие комбинации Ипратропия бромид + Фенотерол.

Возможно значительное ослабление бронхорасширяющего действия препарата при одновременном назначении β-адреноблокаторов.

Гипокалиемия, связанная с применением β₂-адреномиметиков, может быть усилена при одновременном назначении ксантиновых производных, глюкокортикостероидов и диуретиков. Этому факту следует уделять особое внимание при лечении пациентов с тяжёлыми формами обструктивных заболеваний дыхательных путей. Гипокалиемия может приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, получающих дигоксин. Кроме того, гипоксия может усиливать негативное влияние гипокалиемии на сердечный ритм. В подобных случаях рекомендуется проводить мониторирование уровня калия в сыворотке крови.

Следует с осторожностью назначать β₂-адренергические средства пациентам, получавшим ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты, так как эти препараты способны усилить действие β-адренергических средств.

Ингаляция для общей анестезии галогенизированных углеводородных анестетиков, например галотана, трихлорэтилена или энфлурана, может усилить влияние β-адренергических средств на сердечно-сосудистую систему.

Совместное применение комбинации Ипратропия бромид + Фенотерол с кромоглициевой кислотой и/или глюкокортикостероидами увеличивает эффективность терапии.

В случае неожиданного быстрого усиления одышки (затруднений дыхания) следует без промедления обратиться к врачу.

При длительном применении необходимо учитывать, что:

• у пациентов, страдающих бронхиальной астмой или лёгкой и среднетяжёлой формами хронической обструктивной болезнью лёгких, симптоматическое лечение может оказаться предпочтительнее регулярного применения;
• у пациентов с бронхиальной астмой или тяжёлыми формами хронической обструктивной болезни лёгких следует помнить о необходимости проведения или усиления противовоспалительной терапии для контроля воспалительного процесса в дыхательных путях и течения заболевания.

Незадолго перед родами приём необходимо прекратить в связи с возможностью ослабления родовой деятельности фенотеролом.

Регулярное использование возрастающих доз препаратов, содержащих β₂-адреномиметики, таких как комбинация Ипратропия бромид + Фенотерол, для купирования бронхиальной обструкции может вызвать неконтролируемое ухудшение течения заболевания. В случае усиления бронхиальной обструкции увеличение дозы ₂-агонистов, в том числе комбинации Ипратропия бромид + Фенотерол, больше рекомендуемой в течение длительного времени не только не оправдано, но и опасно. Для предотвращения угрожающего жизни ухудшения течения заболевания следует рассмотреть вопрос о пересмотре плана лечения пациента и адекватной противовоспалительной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами.

У пациентов, имеющих в анамнезе муковисцидоз, возможны нарушения моторики желудочно-кишечного тракта.

Другие симпатомиметические бронходилататоры следует назначать одновременно с комбинацией Ипратропия бромид + Фенотерол только под медицинским наблюдением.

Необходимо избегать попадания препарата в глаза.

Раствор для ингаляций можно применять с помощью различных ингаляционных установок. При наличии централизованного стационарного снабжения кислородом, раствор лучше вводить со скоростью 6–8 л в минуту.

Исследований по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Случаи головокружения и нечёткости зрения при применении препарата могут оказать негативное влияние на вышеупомянутую способность.

Фенотерол, входящий в состав комбинации, может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Фенотерол относится к запрещённым WADA бета-2 агонистам.

Глоссарий

• АТХ

  R03AL01

• Фармакологическая группа

  Бета-адреномиметики в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  A19 Милиарный туберкулёз

  J43 Эмфизема

  J44 Другая хроническая обструктивная лёгочная болезнь

  J45 Астма

  J46 Астматический статус

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)