Ирбесартан

Ирбесартан —гипотензивный преппарат, блокатор ангиотензин II (тип AT₁) рецепторов. Снижает концентрацию альдостерона в плазме (не подавляет киназу II, разрушающую брадикинин); устраняет сосудосуживающее действие ангиотензина II; снижает общее периферическое сопротивление сосудов, уменьшает постнагрузку, системное артериальное давление и давление в «малом» круге кровообращения. Не влияет на концентрацию триглицеридов, холестерина, глюкозы, мочевой кислоты в плазме и на выведение мочевой кислоты.

Максимальное снижение артериального давления достигается через 3–6 часов после приёма ирбесартана внутрь, гипотензивный эффект сохраняется по крайней мере на протяжении 24 часов. Через 24 часа после приёма в рекомендованных дозах снижение артериального давления составляет 60–70 % по сравнению с максимальным снижением диастолического и систолического артериального давления в ответ на применение препарата. При приёме 1 раз в сутки в дозе <150–300 мг степень снижения артериального (систолическое/диастолическое) в конце междозового интервала (то есть через 24 часа после приёма препарата) в положении пациента «лёжа» или «сидя» в среднем на 8–13/5–8 мм рт.ст. (соответственно) больше по сравнению с плацебо.

Приём препарата в дозе 150 мг 1 раз в сутки вызывает такой же гипотензивный ответ (снижение артериального давления перед приёмом очередной дозы препарата и среднее снижение артериального давления за 24 часа), как и приём той же дозы, разделённой на 2 приёма. Гипотензивное действие ирбесартана развивается в течение 1–2 недель, а максимальный терапевтический эффект достигается через 4–6 недель после начала лечения. Антигипертензивный эффект сохраняется в условиях длительного лечения. После прекращения лечения артериальное постепенно возвращается к исходной величине; синдрома «отмены» не наблюдалось.

Эффективность препарата не зависит от возраста и пола.

Пациенты негроидной расы слабее реагируют на монотерапию ирбесартаном (как и на все другие лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС)).

Всасывание

После приёма внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается, его абсолютная биодоступность составляет около 60–80 %. Одновременный приём пищи существенно не влияет на биодоступность ирбесартана. После приёма внутрь максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 90–120 минут.

Распределение

Связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 96 %. Связывание с клеточными компонентами крови незначительно. Объём распределения составляет 53–93 л.

Биотрансформация

После приёма внутрь или внутривенного введения ¹⁴C-ирбесартана 80–85 % радиоактивности, циркулирующей в плазме крови, приходится на неизменённый ирбесартан. Метаболизируется печенью путём окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (ококло 6 %). Окисление ирбесартана осуществляется, главным образом, с помощью изофермента цитохрома P450CYP2C9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов (изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1), и не вызывает их ингибирования или индукции. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3A4.

Выведение

Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник (с желчью), так и почками. После приёма внутрь или внутривенного введения ¹⁴C -ирбесартана около 20 % радиоактивности обнаруживается в моче, а остальная часть — в кале. Менее 2 % введённой дозы выделяется почками в виде неизменённого ирбесартана.

Конечный период полувыведения составляет 11–15 часов. Общий клиренс внутривенно введённого ирбесартана составляет 157–176 мл/мин, а его почечный клиренс составляет 3–3,5 мл/мин. При ежедневном однократном в течение суток приёме ирбесартана равновесная плазменная концентрация (C_ss) достигается через 3 дня, при этом наблюдается его ограниченное накопление в плазме крови (менее +20 %).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние пола на фармакокинетику ирбесартана

У женщин (по сравнению с мужчинами) отмечались несколько более высокие плазменные концентрации ирбесартана. Однако, связанных с полом различий в периоде полувыведения и накоплении ирбесартана не выявлялось. Коррекция дозы ирбесартана у женщин не требуется. Не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в эффектах ирбесартана.

Фармакокинетика ирбесартана у пациентов пожилого возраста

Значения AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») и C_max ирбесартана у пациентов пожилого возраста (65–80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени были приблизительно на 20–50 % выше, чем у пациентов более молодого возраста (18–40 лет). Конечные периоды полувыведения сопоставимы. Не наблюдались связанные с возрастом различия в эффектах ирбесартана.

Фармакокинетика ирбесартана при нарушении функции печени

У пациентов с лёгкой (функциональный класс A или 5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (функциональный класс B или 7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печёночной недостаточностью вследствие цирроза печени, фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются.

Фармакокинетика ирбесартана при нарушении функции почек

У пациентов с нарушением функции почек или пациентов, которым проводится гемодиализ, показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Препарат не выводится из организма с помощью гемодиализа.

Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику ирбесартана

У представителей негроидной расы без артериальной гипертензии AUC и период полувыведения ирбесартана были примерно на 20–25 % выше, чем у представителей европеоидной расы; C_max ирбесартана у них была практически одинаковой с таковой у представителей европеоидной расы.

Фармакокинетические параметры ирбесартана носят линейный и пропорциональный характер в диапазоне доз от 10 до 600 мг; при дозах свыше 600 мг (доза, в два раза превышающая рекомендованную максимальную дозу препарата) кинетика ирбесартана становится нелинейной (уменьшение абсорбции).

Артериальная гипертензия, нефропатия при артериальной гипертензии и сахарном диабете типа 2 (в составе комбинированной гипотензивной терапии).

• Повышенная чувствительность к ирбесартану;
• одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренно выраженной и тяжёлой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] <60 мл/мин/1,73 м² поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• беременность;
• лактация;
• для лекарственных форм, содержащих лактозу — наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• при тяжёлой печёночной недостаточности (функциональный класс C или более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие опыта клинического применения).

• При стенозе аортального или митрального клапана, или гипертрофической обструктивной кардиомиопатии;
• при гиповолемии, гипонатриемии, возникающих, например, при интенсивной диуретической терапии, гемодиализе, соблюдение диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте (опасность чрезмерного снижения артериального давления);
• у пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС, таких как пациенты с артериальной гипертензией двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий или пациенты хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального класса (по классификации NYHA);
• при ишемической болезни сердца и/или клинически значимый атеросклерозе сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении артериального давления имеется риск усиления ишемических нарушений, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и инсульта);
• при почечной недостаточности (требуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в крови), недавней трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения);
• при сочетанном применении нестероидных противовоспалительных препаратов, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (повышение риска развития нарушений функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности и увеличения содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией [включая пациентов, принимающих диуретики] или с нарушением функции почек;
• при применении в комбинации с ингибиторами АПФ или алискиреном, так как, по сравнению с монотерапией при двойной блокаде РААС, имеется повышенный риск развития чрезмерного снижения артериального давления, гиперкалиемии и нарушения функции почек;
• возраст до 18 лет;
• возраст старше 75 лет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения ирбесартана при беременности не проведено.

При приёме ингибиторов АПФ беременными женщинами во II и III триместрах беременности наблюдались повреждение и гибель развивающегося плода. Известно, что терапия АРА II может вызывать нарушения развития плода (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитие осложнений у новорождённого (нарушение функции почек, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

В период лечения ирбесартаном женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если ирбесартан применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения ирбесартана в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, экскретируется ли ирбесартан или его метаболиты в грудное молоко.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости ирбесартана и лекарственной формы.

Начальная доза — 150 мг, при необходимости дозу увеличивают до 300 мг. В ряде случаев (гипохлоридная диета, лечение некоторыми диуретиками, предшествующие лечению рвота или диарея, гемодиализ) применяют более низкую начальную дозу.

Ирбесартан принимают внутрь 1 раз в сутки, предпочтительно в одно и то же время суток.

Со стороны нервной системы и органов чувств

≥1 % — головная боль, головокружение, утомляемость, состояние тревоги/возбудимости.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

≥1 % — тахикардия.

Со стороны респираторной системы

≥1 % — инфекции верхних дыхательных путей (повышенная температура тела и др.), синусопатия, синусит, фарингит, ринит, кашель.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта

≥1 % — диарея, тошнота, рвота, диспептические явления, изжога.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

≥1 % — мышечно-скелетные боли (в том числе миалгия, боль в костях, в грудной клетке).

Аллергические реакции

≥1 % — сыпь.

Прочие

≥1 % — боль в брюшной полости, инфекции мочевыводящих путей.

Симптомы

Артериальная гипотензия, тахикардия или (реже) брадикардия.

Лечение

Индукция рвоты и/или промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическая терапия; гемодиализ неэффективен.

Диуретики и другие гипотензивные средства

Тиазидные диуретики усиливают эффект. Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может приводить к обезвоживанию организма и повышает риск возникновения артериальной гипотензии в начале лечения ирбесартаном. Ирбесартан совместим с другими гипотензивными средствами (β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов).

С лекарственными препаратами, содержащими алискирен

Одновременное применение ирбесартана с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м² поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Калиевые добавки и калийсберегающие диуретики

Увеличивает риск развития гиперкалиемии при совместном применении с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия.

Литий

Обратимое повышение концентраций лития в сыворотке крови или токсичности было отмечено при одновременном использовании лития с ингибиторами ферментов, конвертирующих ангиотензин. В отношении ирбесартана аналогичные эффекты были до настоящего времени крайне редки, но на протяжении одновременного применения препаратов рекомендуется тщательный контроль уровней лития в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты

При одновременном введении антагонистов ангиотензина II и нестероидных противовоспалительных препаратов (например селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты >3 г/сут и неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов) может произойти ослабление гипотензивного эффекта.

Как и в случае с ингибиторами АПФ, совместное применение антагонистов ангиотензина II и нестероидных противовоспалительных препаратов может увеличивать риск нарушения почечной функции, включая вероятность острой почечной недостаточности, и приводить к увеличению уровня калия в сыворотке, особенно у больных с уже нарушенной функцией почек. При введении этой комбинации следует соблюдать меры предосторожности, особенно у пожилых пациентов. Больным необходимо провести соответствующую гидратацию и в течение всей комбинированной терапии и периодически после её окончания осуществлять мониторинг почечной функции.

Гидрохлоротиазид

Фармакокинетика ирбесартана не меняется при совместном применении с гидрохлоротиазидом.

Ирбесартан метаболизируется главным образом при участии CYP2C9 и в меньшей степени глюкуронизацией. Не наблюдалось значительных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при комбинированном введении ирбесартана с варфарином, препаратом, подвергающимся метаболизму с помощью CYP2C9. Действие таких стимуляторов CYP2C9, как рифампицин на фармакокинетику ирбесартана оценено не были.

Ирбесартан не изменяет фармакокинетику дигоксина.

Чрезмерное снижение артериального давления — пациенты с гиповолемией

Применение ирбесартана до настоящего времени редко сопровождалось чрезмерным снижением артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией без сопутствующих заболеваний. Как и при применении ингибиторов АПФ, чрезмерное снижение артериального давления, сопровождающееся клинической симптоматикой, может развиться у пациентов с гипонатриемией/гиповолемией (например, в результате интенсивной диуретической терапии, диареи или рвоты, соблюдения диеты с ограничением потребления поваренной соли), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе. Перед началом применения ирбесартана необходимо скорректировать гиповолемию и/или гипонатриемию.

Пациенты с функцией почек, зависящей от активности РААС

Как следствие ингибирования РААС, можно ожидать ухудшения функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией и стенозом почечной артерии одной или обеих почек; пациенты с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по [классификации NYHA]), лечение лекарственными препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с олигурией и/или прогрессирующей азотемией и редко с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Нельзя исключить возможность возникновения подобного эффекта при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая ирбесартан.

Почечная недостаточность и пересадка почки

При применении ирбесартана у пациентов с почечной недостаточностью рекомендован периодический контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. Нет клинических данных относительно применения ирбесартана у пациентов, недавно перенёсших пересадку почки.

Пациенты с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с нарушениями функции почек

Благоприятное действие ирбесартана в отношении замедления прогрессирования почечных и сердечно-сосудистых нарушений имело разную степень выраженности у разных групп пациентов, менее выражено оно было у женщин и пациентов, не относящихся к европеоидной расе.

В клиническом исследовании IDNT у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с протеинурией (>900 мг/сутки) в подгруппе пациентов с высоким риском стеноза почечных артерий ни у одного пациента, принимавшего ирбесартан, не наблюдалось острое раннее повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, связанного со стенозом почечных артерий.

Двойная блокада РААС при сочетании ирбесартана с ингибиторами АПФ или алискиреном

Двойная блокада РААС при применении комбинации ирбесартана с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется, так как по сравнению с монотерапией имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Одновременное применение ирбесартана с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью с СКФ <60 мл/мин/1,73 м² поверхности тела и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ирбесартана в сочетании с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Гиперкалиемия

Как и при применении других лекарственных препаратов, влияющих на РААС, при лечении ирбесартаном может развиваться гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности и/или заболеваний сердца. У таких пациентов рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Стеноз аортального или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и при применении других вазодилататоров, при приёме ирбесартана пациентами с аортальным или митральным стенозом или с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходимо соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие через ингибирование РААС. Поэтому применение ирбесартана в таких случаях нецелесообразно.

Пациенты с ишемической болезнью сердца и/или клинически значимым атеросклерозом сосудов головного мозга

Как и при применении других гипотензивных препаратов, значительное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца и/или выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта. Лечение таких пациентов должно осуществляться под строгим контролем артериального давления.

Отсутствуют указания о влиянии ирбесартана на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

• АТХ

  C09CA04

• Фармакологическая группа

  Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT₁-подтип)

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)