Иринотекан

Иринотекан — цитотоксический препарат из группы камптотецинов. Является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I, действует преимущественно в S-фазе клеточного цикла.

В тканях препарат метаболизируется карбоксилэстеразой с образованием активного метаболита SN-38, который примерно в 1 000 раз сильнее, чем иринотекан, угнетает активность топоизомеразы I. В исследованиях цитотоксичности in vitro показано, что активность SN-38 превышает таковую иринотекана от 2 до 2 000 раз. Однако AUC для SN-38 составляет от 2 до 8 % от таковой для иринотекана, связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет для SN-38 — 95 % в сравнении с 30–68 % для иринотекана, поэтому точный вклад SN-38 в общую активность неизвестен. Как иринотекан, так и SN-38 существуют в активной форме лактона и в неактивной форме аниона гидроксикислоты. Между этими двумя формами существует pH-зависимое равновесие (сдвиг pH в кислую сторону способствует образованию лактона, тогда как более щелочная среда благоприятствует образованию аниона гидроксикислоты). Иринотекан и его метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, вызывая линейные повреждения ДНК, что препятствует её репликации. В опытах in vivo было показано, что иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих P-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицин-резистентные лейкемии P388).

Другим фармакологическим эффектом иринотекана является его способность ингибировать ацетилхолинэстеразу.

Фармакокинетика иринотекана и SN-38 (его активного метаболита) была изучена при 30-минутной внутривенной инфузии препарата в дозе 100–750 мг/м².

Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы.

Распределение иринотекана в плазме двух- или трёхфазное. Объём распределения — 157 л/м².

Максимальная плазменная концентрация (C_max) иринотекана и SN-38 достигалась к концу внутривенной инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м² поверхности тела и составляет 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл, соответственно, а AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 34 мкг/ч/мл и 451 нг/ч/мл. В плазме крови иринотекан находится в основном в неизменённом виде. Связь с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65 %, для SN-38 — 95 %.

Иринотекан метаболизируется в печени двумя путями: под действием фермента карбоксилэстеразы до активного метаболита SN-38 с последующим глюкуронированием и под действием изофермента CYP3A4 с образованием производных аминопентановой кислоты и аминов. Значимой цитотоксической активностью обладает только SN-38. Средний период полувыведения препарата в плазме в первую фазу трёхфазной модели составляет 12 минут, во вторую фазу — 2,5 часа, в последней фазе — 14,2 часа. Среднее значение плазменного клиренса — 15 л/ч/м². Выводится почками в неизменённом виде (в среднем 19,9 %) и в виде метаболита SN-38 (0,25 %). С желчью выводится около 30 % препарата, как в неизменённом виде, так и в виде глюкуронида SN-38. Фармакокинетические исследования подтвердили отсутствие влияния фторурацила и кальция фолината на фармакокинетику иринотекана. Выведение иринотекана снижено примерно на 40 % у пациентов с концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы в 1,5–3 раза.

Местно-распространённый или метастатический колоректальный рак (как средство терапии второй линии).

• Повышенная чувствительность к иринотекану;
• хроническое воспалительное заболевание кишечника и/или нарушение кишечной проходимости;
• тяжёлое угнетение функции костного мозга (нейтропения — менее 1 500/мкл, тромбоцитопения);
• гипербилирубинемия (в 1,5 и более раз выше нормы);
• хронический энтерит;
• кишечная непроходимость;
• общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2;
• одновременное применение с вакциной жёлтой лихорадки;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют).

• Общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =2;
• лейкоцитоз;
• лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза;
• пациенты женского пола (повышается риск развития диареи);
• нарушение функции печени;
• гиповолемия;
• одновременное применение пневмотоксических препаратов;
• терапия колоииестимулирующими факторами;
• склонность к тромбозам и тромбоэмболиям;
• пожилой возраст.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения иринотекана при беременности не проведено.

Экмпериментальные исследования на животных выявили признаки эмбриотоксичности и тератогенности.

Иринотекан может приводить к повреждению плода при применении у беременных женщин.

В период лечения иринотеканом и в течение 3 месяцев после завершения терапии женщины и мужчины должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если иринотекана применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Использование иринотекана у беременных женщин строго противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения иринотекана в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко. В экспериментах было выявлено выделение иринотекана в молоко лактирующих животных.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

При концентрации билирубина в сыворотке крови, превышающей верхнюю границу нормы не более чем в 1,5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении следует тщательно контролировать показатели крови у пациентов. При повышении концентрации билирубина более чем в 3 раза лечение иринотеканом следует прекратить.

Данные по безопасности и эффективности отсутствуют. Иринотекан необходимо применять с осторожностью. Препарата не рекомендуется пациентам при гемодиализе.

Какие-либо особенности применения иринотекана у пожилых людей отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов в возрасте 65 лет и старше в связи с повышенным риском развития ранней диареи у данной группы пациентов.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии, переносимости иринотекана и лекарственной формы.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто (≥10 %); часто (≥1 %, <10 %); нечасто (≥0,1 %, <1 %); редко (≥0,01 %, <0,1 %); очень редко (<0,01 %); частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных).

Со стороны системы кроветворения

Очень часто — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Нейтропения наблюдалась у 78,7 % пациентов при монотерапии (при комбинированной химиотерапии — у 82,5 %), в том числе у 22,6 % пациентов она была выраженной (количество нейтрофилов <500 клеток/мкл). Нейтропения была обратимой и не носила кумулятивный характер. Полное восстановление количества нейтрофилов наступало обычно на 22-й день при применении иринотекана в монотерапии и на 7–8-й день при применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии. Лихорадка в сочетании с выраженной нейтропенией была отмечена у 6,2 и 3,4 % пациентов соответственно. Инфекционные осложнения при монотерапии имели место у 10,3 % пациентов, у 5,3 % пациентов они сочетались с выраженной нейтропенией.

При применении иринотекана в монотерапии умеренная анемия развилась у 58,7 % пациентов. При применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии анемия наблюдалась у 97,2 %.

При применении иринотекана в монотерапии тромбоцитопения (<100 000 клеток/мкл) наблюдалась у 7,4 % (при комбинированной химиотерапии — у 32,6 %) пациентов. При применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии выраженной тромбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливалось к 22-му дню. Наблюдался один случай тромбоцитопении в сочетании с образованием антитромбоцитарных антител.

Также отмечались случаи артериальных и венозных тромбоэмболических осложнений (включая стенокардию, инфаркт миокарда, ишемию сердечной мышцы, тромбоз, в том числе артерий, инсульт, нарушение мозгового кровообращения, тромбофлебит, в том числе глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболию лёгочной артерии и/или сосудов нижних конечностей, остановку сердца, нарушение кровообращения в периферических сосудах, внезапную смерть, сосудистые нарушения).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, мукозит, запор, кандидоз желудочно-кишечного тракта, икота. Сообщалось о редких случаях развития псевдомембранозного колита, кишечной непроходимости, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, перфорации кишечника, повышения активности амилазы или липазы. Диарея, возникающая позже чем через 24 часа после применения иринотекана (отсроченная диарея), является дозолимитирующим токсическим эффектом этого лекарственного препарата.

При применении иринотекана в монотерапии тяжёлая диарея наблюдалась у 20 % пациентов (при комбинированной терапии — у 13,1 %). Среднее время до появления первого жидкого стула после применения иринотекана составило 5 дней.

При применении иринотекана в монотерапии приблизительно у 10 % пациентов, применявших противорвотные средства, имели место выраженные тошнота и рвота. При применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже — у 2,1 и 2,8 % пациентов соответственно.

Острый холинергический синдром, проявляющийся такими симптомами, как ранняя диарея (диарея, возникающая в течение 8 часов после введения иринотекана), боль в животе, конъюнктивит, ринит, снижение артериального давления, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение, наблюдался у 9 % пациентов, получавших иринотекан в монотерапии, и в составе комбинированной химиотерапии — только у 1,4 % пациентов. Все эти симптомы исчезали после введения атропина.

Со стороны нервной системы

Непроизвольные мышечные подёргивания или судороги, парестезии, астения, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль.

Со стороны органов дыхания

Одышка, лёгочные инфильтраты, ринит.

Аллергические реакции

Редко — кожная сыпь, кожные проявления, анафилактический шок и анафилактоидные реакции.

Прочие

Алопеция, лихорадка, преходящие нарушения речи, местные реакции, транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, ГГТ, концентрации билирубина, креатинина и азота мочевины в сыворотке крови, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, снижение массы тела, боль, дегидратация, гиповолемия, сепсис, обморочные состояния, сердечно-сосудистые расстройства, инфекции мочеполовой системы, боль в области грудной клетки, синдром лизиса опухоли. В редких случаях наблюдалось нарушение функции почек и развитие острой почечной недостаточности, гипотонии или недостаточности кровообращения у пациентов, перенёсших эпизоды обезвоживания, связанного с диареей и/или рвотой, или у пациентов с сепсисом.

Нежелательные эффекты, возникающие на фоне комбинированной терапии иринотеканом и капецитабином (дополнительные к тем, которые обычно наблюдаются при применении капецитабина в монотерапии или возникающие чаще при комбинированной терапии, чем при монотерапии капецитабином): тромбоз/тромбоэмболия, реакция гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда, фебрильная нейтропения.

Симптомы

Нейтропения, диарея.

Лечение

Специфический антидот к иринотекану неизвестен. Лечение симптоматическое. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов.

Так как иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады при совместном применении с солями суксаметония и антагонистическое взаимодействие в отношении нейромышечной блокады при сочетании с недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с глюкокортикостероидными препаратами (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный приём иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), а также с противосудорожными препаратами — индукторами изофермента CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) — концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается.

Совместный приём иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и UGT1A1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живых аттенуированных вакцин пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьёзным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами у больных, получающих иринотекан. Убитая или инактивированная вакцина может быть введена, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

Терапия иринотеканом должна проводиться в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У больных, получающих иринотекан, необходимо еженедельно выполнять развёрнутый клинический анализ крови и следить за функцией печени.

Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия иринотекана (отсроченная диарея), обычно отмечается не ранее 24 часов после введения препарата (у большинства больных в среднем через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей приём лоперамида в высоких дозах (4 мг на первый приём и затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию продолжают ещё в течение не менее 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за возможности развития пареза тонкой кишки. Если диарея расценивается как тяжёлая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или выраженные тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, больной должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 часов, необходимо начать приём антибиотиков широкого спектра действия внутрь, при этом больного рекомендуется госпитализировать. При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500 клеток/мкл крови) в дополнение к антидиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия. Лоперамид не следует назначать профилактически, в том числе больным, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений иринотекана.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении.

Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела >38 °C и количество нейтрофилов <1 000 клеток/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

При развитии острого холинергического синдрома, признаками развития которого являются появление ранней диареи и совокупности таких симптомов, как потливость, спастические боли в животе, слезотечение, миоз и повышенное слюноотделение, при отсутствии противопоказаний показано назначение 0,25 мг атропина подкожно. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с указаниями в анамнезе на развитие острого холинергического синдрома, в том числе и в тяжёлой форме, перед назначением иринотекана рекомендовано профилактическое введение атропина.

Перед каждым циклом терапии иринотеканом рекомендуется профилактическое назначение противорвотных препаратов.

Если лекарственная форма содержит сорбитол, препарат нельзя применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

В период лечения иринотеканом не следует принимать препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), противоэпилептические препараты (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), атазанавир и кетоконазол, которые изменяют клиренс иринотекана.

Во время лечения иринотеканом и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после прекращения терапии, должны применяться надёжные методы контрацепции.

При приготовлении раствора иринотекана и обращении с препаратом, так же, как и при использовании других противоопухолевых средств, следует соблюдать осторожность. Необходимо пользоваться перчатками, маской и очками.

При попадании раствора иринотекана или инфузионного раствора на кожу сразу же промойте её водой с мылом. При попадании препарата или его раствора на слизистые оболочки необходимо немедленно промыть их водой.

Все материалы, использованные для приготовления раствора и для его введения, должны быть подвергнуты утилизации в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических препаратов, принятой в данном стационаре.

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения иринотеканом головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 часов после введения препарата. Применение иринотекана может провоцировать развитие судорог. При возникновении указанных симптомов, пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности.

• АТХ

  L01XX19, L01CE02

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства растительного происхождения

• Коды МКБ 10

  C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки

  C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения

  C20 Злокачественное новообразование прямой кишки

  C78.5 Вторичное злокачественное новообразование толстого кишечника и прямой кишки

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)