Изониазид

Изониазид — противотуберкулёзный препарат Ⅰ ряда, гидразид изоникотиновой кислоты. Активен в отношении вне- и внутриклеточных Mycobacterium tuberculosis, прежде всего в отношении активно делящихся. Механизм действия изониазида связан с угнетением синтеза миколевой кислоты в клеточной стенке Mycobacterium tuberculosis. Наиболее эффективен при остро протекающих процессах. Активность в отношении атипичных микобактерий низкая. При монотерапии быстро развивается резистентность возбудителя (в 70 % случаев).

Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium kansasii (при инфекциях, вызванных данным возбудителем, перед началом лечения необходимо определять чувствительность к изониазиду).

Для микобактерий туберкулёза минимальная подавляющая концентрация составляет 0,025–0,05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.

Всасывание

Хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. При приёме с пищей всасывание и биодоступность снижаются. Может подвергаться значительной биотрансформации при «первом прохождении» через печень. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 1–3 часа и при приёме 300 мг составляет 3–7 мкг/мл, эффективная концентрация сохраняется в течение 6–24 часов после перорального приёма.

Распределение

Связывание с белками плазмы очень низкое (0–10 %). Объём распределения — 0,57–0,76 л/кг. Изониазид хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в лёгочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проходит через гематоэнцефалический барьер, в спинномозговой жидкости его концентрация составляет примерно 20 % таковой в плазме крови.

Метаболизм

Подвергается метаболизму в печени путём ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путём образования системой цитохрома P450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована: у людей с «медленным» ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является индуктором изофермента СУР2Е1.

Выведение

Период полувыведения для «быстрых ацетиляторов» — 0,5–1,6 часа; для «медленных» — 2–5 часа.

При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 6,7 часа.

Период полувыведения для детей в возрасте от 1,5 до 15 лет — 2,3–4,9 часа, а у новорождённых — 7,8–19,8 часа (вследствие незрелости ферментных систем печени у новорождённых).

При повторных назначениях период полувыведения укорачивается до 2–3 часов.

Выводится в основном почками: в течение 24 часов выводится 75–95 % препарата, в основном в форме неактивных метаболитов — N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у «быстрых ацетиляторов» содержание N-ацетилизониазида составляет 93 %, а у «медленных» — не более 63 %. При Cl креатинина <10 мл/мин и при нарушении функции печени возрастает риск токсичности. Небольшие количества выводятся кишечником.

При гемодиализе удаляются значительные количества изониазида (в течение 5 часов — до 73 %); эффективность перитонеального диализа ограничена.

• Лечение всех форм активного туберкулёза, в том числе туберкулёзного менингита (в составе комбинированной терапии);
• профилактика туберкулёза у лиц, находящихся в близком контакте с больными туберкулёзом; у лиц с положительной кожной реакцией (более 5 мм) на туберкулин и рентгенологическими данными, указывающими на непрогрессирующий туберкулёз; у детей младше 4 лет с положительной реакцией на туберкулин (более 10 мм) и повышенным риском диссеминации.

• Повышенная чувствительность к изониазиду;
• лекарственный гепатит и печёночная недостаточность (на фоне предшествующего лечения изониазида);
• ранее перенесённый полиомиелит;
• заболевания печени в стадии обострения;
• эпилепсия, склонность к судорожным припадкам;
• атеросклероз.

Применение дозы выше 10 мг/кг/сут в следующих ситуациях:

• беременность;
• лактация;
• порфирия;
• психоз в анамнезе;
• алкоголизм;
• лёгочно-сердечная недостаточность III стадии;
• артериальная гипертензия II–III стадии;
• ишемическая болезнь сердца
• распространённый атеросклероз;
• заболевания нервной системы;
• бронхиальная астма, псориаз;
• экзема (в фазе обострения);
• гипотиреоз, острый гепатит;
• цирроз печени;
• хроническая почечная недостаточность.

Применение при беременности

Изониазид пересекает плаценту, определяется в сыворотке крови плода в концентрациях, сопоставимых или превышающих сывороточные у матери. Возможно возникновение миеломенингоцеле, гипоспадии и геморрагий (вследствие гиповитаминоза K) у плода, в дальнейшем может приводить к задержке психомоторного развития у ребёнка.

Применение изониазида в период беременности возможно только по строгим показаниям, по назначению врача и, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода (следует применять в дозах до 10 мг/кг/сут).

Применение в период грудного вскармливания

Изониазид и его метаболиты проникают в материнское молоко.

При необходимости применения препарата необходимо решить с врачом вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от характера и формы заболевания.

Внутрь взрослым и подросткам — по 300 мг 1 раз в сутки или по 15 мг/кг/сут 2–3 раза в неделю (как определено схемой терапии), детям — 10–20 мг/кг 1 раз/сут или по 20–40 мг/кг 2–3 раза в неделю (как определено схемой лечения).

Внутривенно взрослым и подросткам вводят по 5 мг/кг 1 раз в сутки или по 15 мг/кг 2–3 раза в неделю, детям — по 10–20 мг/кг 1 раз в сутки или по 20–40 мг/кг 2–3 раза в неделю.

Длительность терапии устанавливается индивидуально.

Внутрикавернозно вводят в суточной дозе 10–15 мг/кг. При ингаляциях — 5–10 мг/кг/сут в 1–2 приёма.

Максимальная суточная доза для взрослых при приёме внутрь и внутривенном введении составляет 300 мг.

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, парестезии, онемение конечностей, периферическая нейропатия; редко — чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, нарушения сна, неврит зрительного нерва, полиневрит, токсический психоз, эмоциональная лабильность, депрессия, судороги, токсическая нейропатия, нарушение памяти.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Сердцебиение, стенокардия, повышение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, гастралгия, повышение активности «печёночных» трансаминаз,билирубинемия, гипербилирубинемия, желтуха; редко — токсический гепатит, в том числе с летальным исходом.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза

Эозинофилия, тромбоцитопения, гемолитическая, сидеробластная или апластическая анемии, агранулоцитоз.

Аллергические реакции

Зуд и гиперемия кожи, кожная сыпь (коревидная, макулопапулезная, эксфолиативная, пурпура), лихорадка, артралгия, лимфаденопатия, васкулит.

Со стороны обмена веществ

Гиповитаминоз B₆, пеллагра, гипергликемия, метаболический ацидоз, гинекомастия.

Прочие

Меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Симптомы

Вялость, головокружение, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, зрительные галлюцинации, невнятная речь, дезориентация, гиперрефлексия, угнетение дыхания, метаболический ацидоз, судороги, ступор, кома, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия.

Лечение

Искусственная вентиляция лёгких, внутривенно барбитураты короткого действия, внутривенно витамин B₆ (в дозе, эквивалентной принятой дозе изониазида; если доза неизвестна, вводят по 5 г витамина B₆ в виде 5 % водного раствора каждые 5–30 минут до прекращения судорожных припадков или восстановления сознания), натрия бикарбонат (при развитии метаболического ацидоза), диазепам, тиопентал натрий, после прекращения судорог — промывание желудка, приём активированного угля и слабительных средств, осмотические диуретики, форсированный диурез, гемодиализ; при невозможности проведения гемодиализа — перитонеальный диализ одновременно с форсированным диурезом.

При комбинировании с парацетамолом возрастает гепатото- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома P450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови.

Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила.

Циклосерин, теризидон и дисульфирам увеличивают риск развития побочных эффектов изониазида со стороны центральной нервной системы.

Повышает гепатотоксичность рифампицина.

При совместном приёме с рифампицином снижает концентрацию кетоконазола, флуконазола в крови.

Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия.

Усиливает действие производных кумарина, индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм за счёт активации изоферментов цитохрома P450.

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм изониазида в печени и снижают активные концентрации в крови.

Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида); следует учитывать при назначении в качестве противосудорожного средства при передозировке изониазидом.

Снижает метаболизм примидона.

Антацидные лекарственные средства (особенно алюминий-содержащие) замедляют всасывание и снижают концентрацию изониазида в крови (антациды следует принимать не ранее чем через 1 час после приёма изониазида).

При одновременном применении с энфлураном, изофлураном, севофлураиом изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.

Повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты; может потребоваться коррекция режима дозирования).

Производные салициловой кислоты, фенирамидол, хлорпромазин увеличивают период полувыведния изониазида.

Хлорохин, хенодезоксифолиевая кислота могут усиливать выведение и ослаблять действие изониазида.

Галоперидол увеличивает активность изониазида.

Бета-адреноблокаторы — возможно снижение клиренса изониазида.

Изониазид увеличивает концентрацию прогионамида. Увеличивает токсичность атропина.

При одновременном применении с инсулином возможно повышение или снижение концентрации глюкозы в крови.

Увеличивает выведение витамина B₆; снижение концентрации кальция, фосфатов и гидроксилироваииой формы витамина D в плазме.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) увеличивают риск побочных эффектов со стороны центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы.

Пиразинамид повышает концентрацию изониазида в сыворотке крови, замедляя его выведение. Пиразинамид усиливает противотуберкулёзное действие офлоксацина и ломефлоксацина.

При одновременном применении изониазида и ставудина/диданозина, повышается риск развития периферической нейропатии.

Изониазид угнетает биотрансформацию антидепрессантов, повышают их концентрацию в крови и усиливают их основное действие и побочные эффекты.

При одновременном применении изониазида и леводопа, изониазид может уменьшать терапевтический эффект леводопы.

При одновременном применении изониазида и галофантрина, изониазид повышает концентрацию галофантрина в крови и усиливает его побочные эффекты.

При одновременном применении изониазида и алосетрона, изониазид повышает концентрацию алосетрона в крови и усиливает его основное действие.

При одновременном применении изониазида и пимозида, изониазид повышает концентрацию пимозида в крови и усиливает его побочные эффекты.

При одновременном применении изониазида и клопидогрела, основное действие клопидогрела снижается.

При одновременном применении изониазида и лефлуномида, риск развития переферической нейропатии и гепатотоксичности повышается. Лефлуномид повышает гепатотоксичность изониазида

Тяжёлый и иногда фатальный гепатит, ассоциированный с терапией изониазидом, может развиться даже через несколько месяцев лечения. Риск возникновения гепатита зависит от возраста; примерная частота: 1/1 000 человек в возрасте моложе 20 лет, 3/1 000 в возрастной группе 20–34 года, 12/1 000 в возрастной группе 35–49 лет, 23/1 000 в возрастной группе 50–64 года, 8/1 000 в возрасте старше 65 лет. Риск гепатита повышается при ежедневном употреблении алкоголя. Точных данных о доле фатальных исходов при изониазидиндуцированном гепатите нет, но, по данным U.S. Public Health Service Surveillance Study (PDR, 2005), среди 13 838 пациентов, получавших изониазид, было зафиксировано 8 летальных исходов из 174 случаев гепатита. В связи с этим пациентов, получающих изониазид, следует ежемесячно тщательно обследовать. Повышение уровня сывороточных трансаминаз наблюдается примерно у 10–20 % пациентов, обычно в первые несколько месяцев терапии. Несмотря на продолжение терапии, показатели возвращаются к норме, но в некоторых случаях развивается прогрессирующая дисфункция печени. Пациенты должны быть проинструктированы о немедленном обращении к врачу при появлении какого-либо продромального симптома гепатита (усталость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота или рвота). Если симптомы и признаки нарушения функции печени (в том числе повышение активности печёночных трансаминаз) обнаруживаются, препарат сразу отменяют, так как при продолжении приёма возможно более серьёзное поражение печени. Возобновляют лечение после нормализации показателей.

При появлении симптомов нарушения зрения на фоне лечения требуется немедленное, а в дальнейшем — регулярное офтальмологическое обследование (для своевременной диагностики поражения зрительного нерва).

Во время лечения следует избегать употребления алкоголя.

Лечение изониазидом следует сочетать с приёмом витамина B₆ (внутрь 60–100 мг через 2 часа после инъекции изониазида, или внутримышечно 100–150 мг/сут через 30 минут после инъекции), глутаминовой кислоты (1–1,5 г/сут), витамина B₁ (внутримышечно 1 мл 5 % раствора тиамина хлорида или 1 мл 6 % раствора тиамина бромида) и натриевой соли АТФ с целью профилактики периферической нейропатии и других побочных явлений со стороны нервной системы.

Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями изониазида и стрептомицина, принимать изониазид не менее чем за 1 час до приёма антацидов.

После инъекции пациенту необходимо соблюдать постельный режим в течение 1–1,5 часа.

Употребление в пищу сыра (швейцарский и др.), рыбы (тунец и др.) и некоторых других продуктов на фоне приёма изониазида может сопровождаться ощущением жара или ознобом, покраснением и зудом кожи, сердцебиением, потливостью, головной болью, головокружением вследствие нарушения изониазидом метаболизма тирамина и гистамина.

Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением меди могут быть ложноположительными; на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет.

Для замедления развития микробной устойчивости назначают совместно с другими противотуберкулёзными лекарственными средствами.

Представляет опасность для собак, которые обладают повышенной чувствительностью к препарату.

• АТХ

  J04AC01

• Фармакологическая группа

  Прочие синтетические антибактериальные средства

• Коды МКБ 10

  A15–A19 Туберкулёз

  A15 Туберкулёз органов дыхания, подтверждённый бактериологически и гистологически

  A17.0 Туберкулёзный менингит (G01*)

  A18 Туберкулёз других органов

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)