Ивабрадин

Ивабрадин — антиангинальный препарат.

Селективно и специфически подавляет If-каналы синусового узла, контролирующие спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений. Не оказывает влияния на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда, процессы реполяризации желудочков. Дозозависимо снижает частоту сердечных сокращений, что снижает риск развития тяжёлой брадикардии (частота сердечных сокращений менее 40/мин.).

В рекомендуемых дозах урежение частоты сердечных сокращений составляет около 10/мин в покое и при физической нагрузке, в результате чего снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин также способен взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счёт изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. Частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином вызывает фотопсию (преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля), например, при быстрой смене освещённости.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II–IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35 % показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с усилением симптомов течения хронической сердечной недостаточности) на 18 %. Абсолютное снижение риска составило 4.2 %. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 месяца от начала терапии.

Развитие толерантности и синдрома «отмены» не отмечено.

Практически не влияет на артериальное давление и общее периферическое сопротивление сосудов. Не оказывает влияния на углеводный и липидный обмен.

Антиангинальный и антиишемический эффекты связаны с дозозависимым снижением частоты сердечных сокращений, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД) как в покое, так и при физической нагрузке.

Ивабрадин является S-энантиомером, не демонстрирующим биологического преобразования в исследованиях in vivo. N-десметилированное производное ивабрадина является основным активным метаболитом.

Абсорбция и биодоступность

После приёма внутрь ивабрадин быстро и практически полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная плазменная концентрация (C_max) при приёме внутрь натощак достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность составляет около 40 % и обусловлена эффектом «первого прохождения» через печень.

Приём пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 час и повышает концентрацию в плазме крови на 20–30 %.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови — около 70 %, объём распределения (V_d) у пациентов в равновесном состоянии составляет около 100 л. C_max в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 20 нг/мл (CV=29 %). Средняя равновесная концентрация (C_ss) в плазме крови составляет 10 нг/мл (CV=38 %).

Биотрансформация

Ивабрадин в значительной степени подвергается метаболизму в печени и кишечнике путём окисления с помощью цитохрома P4503A4 (изофермента CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (Snbsp;18982) с концентрацией около 40 % по отношению к концентрации исходного вещества. Метаболизм данного активного метаболита также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин имеет низкую степень сродства к изоферменту CYP3A4, не демонстрирует клинически значимой индукции или ингибирования изофермента CYP3A4, поэтому изменение метаболизма или концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови под действием ивабрадина является маловероятным. Наоборот, сильные ингибиторы и индукторы цитохрома P450 могут значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови.

Элиминация

Период полувыведения ивабрадина составляет, в среднем, 2 часа (70–75 % по отношению к AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») в плазме крови), эффективный период полувыведения — 11 часов. Общий клиренс составляет примерно 400 мл/мин, почечный клиренс — около 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени через кишечник и почками. Около 4 % принятой внутрь дозы выводится в неизменённом виде почками.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз 0,5–24 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого и старческого возраста

Фармакокинетические показатели (AUC и C_max) существенно не отличаются у пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов.

Нарушение функции почек

Изменение кинетики ивабрадина у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 15–60 мл/мин) минимально, так как лишь около 20 % ивабрадина и его активного метаболита Snbsp;18982 выводится почками.

Нарушение функции печени

У пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC ивабрадина и его метаболита на 20 % больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики ивабрадина у данной группы пациентов, а у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Урежение частоты сердечных сокращений имеет прямую пропорциональную зависимость от увеличения в плазме крови концентраций ивабрадина и активного метаболита Snbsp;18982 при приёме в дозах 15–20 мг два раза в сутки. При более высоких дозах препарата урежение сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению эффекта «плато». Высокие концентрации ивабрадина в плазме крови, которые можно достичь при одновременном применении ивабрадина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению частоты сердечных сокращений, однако этот риск снижается при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Стабильная стенокардия

Терапия стабильной стенокардии у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом:

• при непереносимости или наличии противопоказаний к применению β-адреноблокаторов;
• в комбинации с β-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы β-адреноблокатора).

Хроническая сердечная недостаточность

Для снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений — смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации в связи с усилением симптомов хронической сердечной недостаточности — у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений не менее 70 уд/мин.

• Повышенная чувствительность к ивабрадину;
• брадикардия (частота сердечных сокращений в покое менее 60 уд/мин (до начала лечения));
• кардиогенный шок;
• острый инфаркт миокарда;
• тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.ст. и диастолическое артериальное давление менее 50 мм рт.ст.).
• тяжёлая печёночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
• синдром слабости синусового узла.
• синоатриальная блокада.
• нестабильная или острая сердечная недостаточность.
• наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции.
• нестабильная стенокардия.
• атриовентрикулярная блокада (AV) III степени.
• сочетанное применение с сильными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P4503A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приёма внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон.
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

• Умеренно выраженная печёночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 15 мл/мин);
• врождённое удлинение интервала QT;
• одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT;
• одновременное применение умеренных ингибиторов и индукторов изофермента CYP3A4 и грейпфрутового сока;
• бессимптомная дисфункция левого желудочка;
• AV блокада II степени;
• недавно перенесённый инсульт;
• пигментная дегенерация сетчатки (retinitis pigmentosa);
• артериальная гипотензия;
• хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA;
• одновременное применение с блокаторами «медленных» кальциевых каналов, урежающими частоту сердечных сокращений (верапамил или дилтиазем);
• одновременное применение с некалийсберегающими диуретиками.

Применение в период грудного вскармливания

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения ивабрадина при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки тератогенности и эмбриотоксичности.

В период лечения ивабрадином женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если ивабрадин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Ивабрадин противопоказан к применению во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о безопасности применения ивабрадина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли ивабрадин в человеческое материнское молоко.

Экспериментальные исследования показали выделение ивабрадина в молоко лактирующих животных

На время лечения препаратом следует прекратить грудное вскармливание.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии и лекарственной формы.

Средняя рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза в сутки (10 мг/сут). В зависимости от терапевтического эффекта через 3–4 недели применения доза может быть повышена до 7,5 мг 2 раза в сутки (15 мг/сут).

Если на фоне терапии величина частота средечных сокращений снижается до значений менее 50 уд/мин или возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, усталость или артериальная гипотензия), следует подобрать более низкую дозу; при необходимости доза может быть снижена до 2,5 мг 2 раза в сутки. Если частота сердечных сокращений остаётся менее 50 уд/мин и симптомы брадикардии не проходят, то лечение прекращают.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется начинать лечение с начальной дозы 2,5 мг 2 раза в сутки. В дальнейшем возможно увеличение суточной дозы в зависимости от состояния пациента.

Частота побочных реакций, которые были отмечены в клинических исследованиях, приведена в виде следующей градации — очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1 000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неуточнённой частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны органа зрения

Очень часто — изменение световосприятия (фотопсия); часто — нечёткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — вертиго.

Со стороны сердца и сосудов

Часто — неконтролируемое артериальное давление, брадикардия, AV блокада I степени (удлинённый интервал PQ на электрокардиограмме (ЭКГ)), желудочковая экстрасистолия; нечасто — ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия, выраженное снижение артериального давления, возможно, связанное с брадикардией; очень редко — фибрилляция предсердий, AV блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль (особенно в первый месяц терапии), головокружение, возможно, связанное с брадикардией; частота неизвестна — обморок, возможно связанный с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — ангионевротический отёк, кожная сыпь; редко — кожный зуд, эритема, крапивница.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто — тошнота, запор, диарея.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто — мышечные спазмы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто — астения, повышенная утомляемость, возможно, связанные с брадикардией; редко — недомогание, возможно, связанное с брадикардией.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто — гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Симптомы

Передозировка может приводить к тяжёлой и продолжительной брадикардии.

Лечение

Лечение тяжёлой брадикардии симптоматическое и должно осуществляться в условиях специализированных отделений стационара. В случае сочетания брадикардии с нарушением показателей гемодинамики необходимо применение β-адреномиметиков (изопреналин). При необходимости — установка искусственного водителя ритма.

Фармакодинамическое взаимодействие

Препараты, не рекомендуемые к одновременному применению

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT:

• антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
• лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для внутривенного введения).

Одновременное применение ивабрадина и препаратов, удлиняющих интервал QT, не рекомендуется, поскольку урежение частоты сердечных сокращений может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременного применения требуется тщательный контроль ЭКГ.

Препараты, одновременное применение которых требует осторожности

Калийнесберегающие диуретики (тиазидные и петлевые). Гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку применение ивабрадина может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжёлой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинённого интервала QT, как врождённым, так и вызванным применением препарата.

Фармакокинетическое взаимодействие

Цитохром P450 (изофермент CYP3A4)

Ивабрадин подвергается метаболизму в печени с участием только изофермента CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Не воздействует на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (сильные, умеренные и слабые ингибиторы) изофермента CYP3A4.

Ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 снижают концентрацию ивабрадина в плазме крови. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может вызывать риск развития тяжёлой брадикардии.

Препараты, одновременное применение которых противопоказано

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приёма внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон противопоказано. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 — кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (1 г 2 раза в сутки) — повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (препараты, урежающие сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC в 2–3 раза и дополнительным урежением частоты сердечных сокращений на 5 уд/мин.

Препараты, одновременное применение которых не рекомендуется

Грейпфрутовый сок

При одновременном применении с грейпфрутовым соком отмечалось повышение концентрации ивабрадина в плазме крови в 2 раза. Во время применения ивабрадина употребление грейпфрутового сока не рекомендуется.

Препараты, одновременное применение которых требует осторожности

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение ивабрадина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например флуконазол) возможно, если частота сердечных сокращений в покое составляет более 70 уд/мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина 2,5 мг 2 раза в сутки. Необходим контроль частоты сердечных сокращений.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4 (например рифампицин, барбитураты, фенитоин и лекарственные средства, содержащие зверобой продырявленный) могут снижать концентрацию в плазме крови и активность ивабрадина и потребовать подбор более высокой дозы. Одновременное применение ивабрадина в дозе 10 мг 2 раза в сутки и препаратов, содержащих зверобой продырявленный, снижает AUC ивабрадина в 2 раза. Одновременное применение препаратов, содержащих зверобой продырявленный, и ивабрадина не рекомендуется.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Отсутствует клинически значимое влияние на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении с ингибиторами протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторами ФДЭ-5 (силденафил), ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), БКК (амлодипин, лацидипин), дигоксином и варфарином.

Ивабрадин не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

Одновременное применение ивабрадина и ингибиторов АПФ, АРА II, β-адреноблокаторов, диуретиков, антагонистов альдостерона, нитратов короткого и пролонгированного действия, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, фибратов, ингибиторов протонной помпы, гипогликемических средств для приёма внутрь, ацетилсалициловой кислоты и других антиагрегантных средств не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.

Ивабрадин не эффективен для лечения или профилактики аритмий. Его эффективность падает на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой пароксизмальной тахикардии).

Не рекомендуется применять у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанных с функцией синусового узла.

Во время терапии ивабрадином рекомендуется проводить регулярный контроль состояния пациента на предмет развития фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) следует регулярно контролировать ЭКГ.

Риск развития фибрилляции предсердий может быть выше у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих ивабрадин. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса.

Перед решением вопроса о применении ивабрадина течение сердечной недостаточности должно быть стабильным. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией требуется постоянный медицинский контроль.

Не рекомендуется назначать препарат в остром периоде перенесённого инсульта, так как отсутствуют данные по его применению в данный период.

Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приёма ивабрадина при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, приём ивабрадина следует прекратить за 24 часа до её проведения.

Снижение часты сердечных сокращений вследствие приёма ивабрадина может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может спровоцировать развитие тяжёлой формы аритмии, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Отсутствуют данные по применению препарата при беременности у человека. В исследованиях на животных были продемонстрированы эмбриотоксичные и тератогенные эффекты препарата; ивабрадин выделяется с грудным молоком.

В период лечения пациенту следует проявлять осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой скорости психомоторных реакций в ситуациях, когда могут произойти внезапные изменения освещённости, особенно в ночное время.

• АТХ

  C01EB17

• Фармакологическая группа

  Прочие сердечно-сосудистые средства

• Код МКБ 10

  I20 Стенокардия [грудная жаба]

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)