Изавуконазония сульфат

Изавуконазония сульфат является пролекарством изавуконазола — противогрибкового препарата из группы азолов.

Влияние на электрофизиологию сердца

Изавуконазония сульфат имеет дозозависимый эффект укорочения интервала QTc. При 2-капсульной схеме дозирования среднее квадратичное отклонение, в сравнении с плацебо, составило -13,1 мсек через 2 часа после приёма [90 % ДИ: -17,1, -9,1 мс]. Увеличение дозы до 6 капсул приводило к различию с плацебо -24,6 мсек через 2 часа после приёма [90 % ДИ: -28,7, -20,4].

У здоровых субъектов фармакокинетика изавуконазония сульфата после перорального приёма до 600 мг в день (6 капсул) была пропорциональна дозе. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе здоровых добровольцев и пациентов, средний период полувыведения изавуконазония сульфата составлял 130 часов, а средний объём распределения (V_ss) составлял приблизительно 450 л после внутривенного введения.

Всасывание

После перорального приёма изавуконазония сульфата здоровыми добровольцами активный изавуконазол достигает максимальной плазменной концентрации (C_max) через 2–3 часа после однократного и многократного дозирования. Абсолютная биодоступность изавуконазола после перорального приёма составляет 98 %.

После внутривенного введения изавуконазония сульфата максимальные концентрации в плазме пролекарства и неактивного продукта расщепления определялись во время инфузии и быстро снижались после окончания введения. Пролекарство было ниже уровня обнаружения через 1,25 часа после начала. Общая экспозиция пролекарства на основе AUC была меньше 1 %, чем у изавуконазол. Неактивный продукт расщепления поддавался количественной оценке у некоторых пациентов в течении до 8 часов после начала инфузии. Общая экспозиция неактивного продукта расщепления на основе AUC была примерно на 1,3 % выше, чем у изавуконазола.

После перорального приёма изавуконазония сульфата, эквивалентное дозе 400 мг изавуконазола вместе с пищей с высоким содержанием жиров, C_max изавуконазола уменьшался на 9 %,а AUC увеличивался на 9 %. Изавуконазония сульфат можно принимать с пищей или натощак.

Распределение

Средний равновесный объём распределения (V_ss) составляет около 450 л. Практически полностью (более 99 %) связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

В исследованиях in vitro изавуконазония сульфат быстро гидролизуется в крови до эстераз изавуконазола, преимущественно бутилхолинэстеразой. Изавуконазол является субстратом ферментов цитохрома P4503A4 и 3A5.

После однократных доз [циано-¹⁴C]-изавуконазола и [пиридинилметил-¹⁴C]-изавуконазония, в дополнение к активному веществу (изавуконазолу) и неактивному продукту расщепления идентифицировали ряд мелких метаболитов. За исключением активного изавуконазола, никакой другой метаболит не наблюдался с AUC более чем 10 % от препарата.

Исследования in vivo показывают, что CYP3A4, CYP3A5 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза (UGT) участвуют в метаболизме изавуконазола.

Экскреция

После перорального приёма радиоактивно меченного изавуконазония сульфата здоровым добровольцам в кале было обнаружено 46,1 % общей радиоактивной дозы, а в моче — 45,5 %.

Почечная экскреция изавуконазола составляла менее 1 % вводимой дозы.

Неактивный продукт расщепления в основном устраняется метаболизмом и последующей почечной экскрецией.

Почечная элиминация неактивных продуктов расщепления составляла менее 1 % от общей вводимой дозы. После внутривенного введения радиоактивно меченного продукта расщепления 95 % общей радиоактивной дозы определялось в моче.

• Инвазивный аспергиллёз;
• инвазивный мукоморциоз.

• Гиперчувствительность;
• одновременный приём сильных ингибиторов CYP3A4;
• одновременный приём сильных индукторов CYP3A4;
• наследственный синдромом укорочения интервала QT;
• беременность;
• лактация.

Применение при беременности

Применение препарата в период беременности не рекомендуется, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по назначению врача и, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

В случае применения препарата необходимо отказаться от кормления грудью.

Изавуконазония сульфат для инъекций

Нагрузочная доза — 1 флакон (372 мг) внутривенно каждые 8 часов в течение 48 часов (6 доз), поддерживающая доза — 1 флакон (372 мг) внутривенно один раз в день.

Изавуконазония сульфат капсулы

Нагрузочная доза — 2 капсулы (372 мг) перорально каждые 8 часов в течение 48 часов (6 доз), поддерживающая доза — 2 капсулы (372 мг) перорально один раз в день.

В общей сложности 403 пациента получали изавуконазония сульфат в 2-х клинических испытаниях.

Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями были: тошнота (26 %), рвота (25 %), диарея (22 %), головная боль (17 %), повышенные ферменты печени (16 %), гипокалиемия (14 %), запоры (13 %), одышка (12 %), кашель (12 %), периферические отёки (11 %) и боль в спине (10 %).

Серьёзные побочные реакции наблюдались у 223/403 (55 %) пациентов и 56/403 (14 %) пациентов которые навсегда прекратили приём изавуконазония сульфат из-за неблагоприятной реакции в двух исследованиях.

Побочные реакции, которые чаще всего приводили к прекращению терапии во время клинических испытаний были: спутанность сознания (0,7 %), острая почечная недостаточность (0,7 %), повышенный уровень билирубина (0,5 %), судороги (0,5 %), одышка (0,5 %), эпилепсия (0,5 %), респираторная недостаточность (0,5 %) и рвота (0,5 %).

Наиболее частые побочные эффекты: тошнота, рвота, боль в животе, аномальные анализы крови, повышенные ферменты печени, гипокалиемия, запор, расстройства желудка, кашель, отёки конечностей, боль в спине, утомляемость, боли в груди, реакции в месте инъекции, снижение аппетита, боль в спине, бессонница, тревога, одышка, сыпь или зуд и низкое артериальное давление.

Изавуконазония сульфат является чувствительным субстратом CYP3A4. Ингибиторы или индукторы или индукторы CYP3A4 могут изменять концентрацию препарата в плазме.

Изавуконазония сульфат является умеренным ингибитором CYP3A4 и лёгким ингибитором P-гликопротеина (P-gp) и органического транспортёра катионов 2 (OCT2).

Препараты, влияющий на фармакокинетику изавуконазония сульфата

Кетоконазол

Противопоказано совместное введение всех мощных ингибиторов CYP3A4. Более чем в 5 раз увеличивается экспозиция изавуконазония сульфата при совместном назначении с кетоконазолом.

Лопинавир/ритонавир

С осторожностью, совместный приём с препаратом лопинавир/ритонавир на 96 % увеличивает экспозицию изавуконазония сульфата.

Рифампицин

Противопоказано совместное введение всех мощных индукторов CYP3A4. Снижение экспозиции изавуконазония сульфата на 97 % при совместном назначении с рифампицином.

Влияние изавуконазония сульфата на фармакокинетику других препаратов

Лопинавир/ритонавир

Применять с осторожностью. Сочетание лопинавира/ритонавира и изавуконазония сульфата приводило к уменьшению экспозиции лопинавира и ритонавира, что могло привести к потере противовирусной эффективности.

Аторвастатин

Следует соблюдать осторожность при использовании аторвастатина с изавуконазония сульфатом из-за потенциального увеличения экспозиции аторвастатина. Необходим мониторинг неблагоприятных реакций, характерных для аторвастатина.

Циклоспорин

Сочетание изавуконазония сульфата и циклоспорина приводит к увеличению экспозиции циклоспорина. Необходим мониторинг концентрации циклоспорина и при необходимости корректировка дозы.

Сиролимус

Сочетание изавуконазония сульфата и сиролимуса приводит к увеличению экспозиции сиролимуса. Необходим мониторинг концентрации сиролимуса и при необходимости корректировка дозы.

Такролимус

Сочетание изавуконазония сульфата и такролимуса приводит к увеличению экспозиции такролимуса. Необходим мониторинг концентрации такролимуса и при необходимости корректировка дозы.

Мидазолам

Сочетание изавуконазония сульфата и мидазолама приводит к увеличению экспозиции мидазолама. Возможно необходимо уменьшение дозы мидазолама.

Бупропион

Сочетание изавуконазония сульфата и бупропиона приводит к уменьшению экспозиции бупропиона.

Микофенолата мофетил

Сочетание изавуконазония сульфата и микофенолата мофетила приводит к увеличению экспозиции микофенолата мофетила. Необходим мониторинг токсичности, связанной с приёмом микофенолата мофетила.

Дигоксин

Сочетание изавуконазония сульфата и дигоксина приводит к увеличению экспозиции дигоксина. Концентрация дигоксина в сыворотке должна регулярно контролироваться и использоваться для титрования дозировки дигоксина.

Побочные реакции со стороны печени

В клинических испытаниях сообщалось о неблагоприятных побочных реакциях со стороны печени, например, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и общего билирубина. Повышения печёночных ферментов обычно были обратимыми и не требовали прекращения приёма изавуконазония сульфата. Сообщалось о случаях более тяжёлых печёночных побочных реакций, включая гепатит, холестаз или печёночную недостаточность, включая смерть, у пациентов с серьёзными основными заболеваниями (например, гематологические онкологические заболевания) во время лечения противогрибковыми средствами группы азолов, включая изавуконазония сульфат.

Необходимо проводить оценку уровней ферментов печени в начале и во время курса терапии изавуконазония сульфатом. Необходимо прекратить приём изавуконазония сульфата, если появляются клинические признаки и симптомы патологии печени, которые могут быть связаны с приёмом изавуконазония сульфата.

Инфузионные реакции

Сообщалось о реакциях на инфузию изавуконазония сульфата, включая гипотензию, одышку, озноб, головокружение, парестезии и гипоэстезии во время внутривенного введения изавуконазония сульфата. Необходимо прекратить вливание, если происходят данные реакции.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о серьёзных реакциях гиперчувствительности и сильных кожных реакциях, таких как анафилаксия или синдром Стивенса Джонсона, при лечении другими противогрибковыми препаратами группы азолов. Необходимо прекратить приём изавуконазония сульфата, если у пациента развиваются выраженные кожные побочные реакции. Нет никакой информации о кросс-чувствительности между изавуконазония сульфатом и другими противогрибковыми препаратами группы азолов. Следует соблюдать осторожность при назначении изавуконазония сульфата пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

• Фармакологическая группа

  Противогрибковые препараты

• Коды МКБ 10

  B44.0 Инвазивный лёгочный аспергиллёз

  B44.8 Другие виды аспергиллёза

  B46.0 Лёгочный мукормикоз

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)