Изониазид + Ломефлоксацин + Пиразинамид + Этамбутол + Пиридоксин

Комбинированный противотуберкулёзный препарат.

Изониазид

Действует бактериостатически. Является пролекарством; микобактериальная каталаза-пероксидаза метаболизирует изониазид до активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-персносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II, нарушает превращение дельта 2-ненасыщенных жирных кислот в миколиевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с разветвлённой цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. Изониазид также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода.

Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium kansasii (при инфекциях, вызванных данным возбудителем, перед началом лечения необходимо определять чувствительность к изониазиду). Для микобактерий туберкулёза минимальная подавляющая концентрация составляет 0,025–0,05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.

Ломефлоксацин

Противомикробное бактерицидное средство широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Воздействует на бактериальный фермент ДНК-гиразу, обеспечивающую сверхспирализацию, образует комплекс с её тетрамером (субъединицы гиразы А2В2) и нарушает транскрипцию и репликацию ДНК, приводит к гибели микробной клетки. Бета-лактамазы, продуцируемые возбудителями, не оказывают влияния на активность ломефлоксацина. Высоко активен в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Citrobacter divcrsus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Shigella spp., Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Haemophilus influenzae и parainfluenzae, Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa.

Умеренно чувствительны к препарату Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Serratia liquifaciens и marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia trachomatis, Hafnia alvei, Citrobacter freundii, Aeromonas hydrophila, Proteus mirabilis и Proteus stuartii, Providcncia rettgeri и Providencia alcalifaciens, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans. Устойчивы к препарату Streptococcus spp., Pseudomonas cepacia, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Mycoplasma hominis и анаэробные бактерии.

Действует как на вне-, так и на внутриклеточно расположенные Mycobacterium tuberculosis, сокращает сроки их выделения из организма, обеспечивает более быстрое рассасывание инфильтратов. На большинство микроорганизмов действует в низких концентрациях (концентрация, необходимая для подавления роста 90 % штаммов, обычно, не более 1 мкг/мл). Резистентность развивается редко.

Пиразинамид

Действует на внутриклеточно расположенные микобактерии. Мишенью пиразиномида является ген синтазы 1 микобактериальной жирной кислоты, участвующий в биосинтезе миколиевой кислоты. Более эффективен в кислой среде.

Хорошо проникает в туберкулёзные очаги. Его активность высока при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкулёмах. Для проявления бактерицидной активности пиразинамида препарат подвергается в организме ферментативному превращению в активную форму — пиразиновую кислоту. При кислых значениях pH минимальная подавляющая концентрация пиразинамида in vitro составляет 20 мг/л. На нетуберкулёзные патогенные микроорганизмы не действует.

В зависимости от дозы оказывает бактерицидный или бактериостатический эффект.

В ходе лечения возможно развитие резистентности, вероятность которой снижается при сочетании с другими противотуберкулёзными лекарственными средствами.

Этамбутол

Бактериостатический препарат, эффективен в отношении типичных и атипичных микобактерий туберкулёза. Механизм действия препарата связан с нарушением синтеза РНК в бактериальных клетках, он подавляет синтез клеточной стенки, блокируя включение в неё миколиевых кислот. Этамбутол активен в отношении быстро- и медленнорастущих атипичных микобактерий. Минимальная подавляющая концентрация этамбутола составляет 0,78–2,0 мг/л. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы этамбутол не действует.

Пиридоксин

Витамин B₆. Поступая в организм, он фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5-фосфат и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование, трансаминирование и рацемацию аминокислот, а также ферментативное превращение серосодержащих и гидроксилированных аминокислот.

Участвует в обмене триптофана (участие в реакции биосинтеза серотонина). Необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. Снижает выраженность периферической полинейропатии, вызванной противотуберкулёзными лекарственными средствами.

Изониазид

Приём изониазида внутрь совместно с препаратами, входящими в состав комбинированного препарата, не влияет на скорость его всасывания из желудочно-кишечного тракта. Проникает изониазид во многие ткани и жидкости, включая спинномозговую жидкость. Время достижения максимальной концентрации препарата в крови (TC_max) — 2 часа, величина C_max — 6,6 мг/л, период полувыведния — 5,8 часа. Высокая C_max и период полувыведения объясняется замедлением экскреции изониазида под влиянием пиразинамида. Изониазид практически не связывается с белками плазмы.

Изониазид до 80–90 % экскретируется с мочой и 10 % с калом в течение суток. Основные продукты метаболизма изониазида — N-ацетилизониазид и изоникотиновая кислота.

Ломефлоксацин

Приём ломефлоксацина внутрь совместно с препаратами, входящими в состав комбинированного препарата, не влияет на скорость его всасывания из желудочно-кишечного тракта.

Биодоступность ломефлоксацина — более 90 %. Препарат после приёма внутрь быстро всасывается из пищеварительного тракта. C_max составляет 5,1 мг/л, TC_max — через 60–90 минут. Длительно циркулирует в организме: период полувыведения в крови — 8–9 часов. Связь с белками крови незначительная — 10 %. Хорошо проникает в различные органы и ткани, где создаются концентрации, в 9–13 раз превышающие сывороточные. В небольших количествах подвергается биотрансформации в печени с образованием 5 метаболитов, обладающих незначительной антимикробной активностью. В 80 % выводится почками, в 20 % — с фекалиями, потом и слюной.

Печёночная недостаточность не оказывает влияния на биотрансформацию ломефлоксацина. Незначительная часть препарата подвергается метаболизму с образованием метаболитов. Период полувыведения — 8–9 часов; средний почечный клиренс — 145 мл/мин.

У пожилых пациентов плазменный клиренс уменьшается на 25 %. При снижении клиренса креатинина (КК) до 10–40 мл/мин/1,73 м² период полувыведения увеличивается.

Почками путём канальцевой секреции выводится 70–80 % (преимущественно в неизменённом виде, 9 % в виде глюкуронидов, 0,5 % — в виде других метаболитов)

Пиразинамид

После приёма внутрь максимальная плазменная концентрация пиразинамида достигает 24,1 мг/л через 3 часа. Период полувыведения составляет в среднем 17 часов. Основной активный метаболит пиразинамида — пиразиновая кислота. До 70 % экскретируются с мочой метаболиты пиразинамида и около 4 % — неизменённый препарат.

Этамбутол

После приёма комбинированного препарата максимальная плазменная концентрация этамбутола составляет 6,4–7,6 мг/л. Высокая C_max этамбутола объясняемся замедлением его экскреции под влиянием изониазида. C_max препарата в плазме (60 %) достигается через 2 часа. Этамбутол экскретируется с мочой 70 % в неизменённом виде, в 30 % — в виде альдегидных и карбоксильных неактивных метаболитов. В среднем 25 % препарата связывается с белками плазмы.

Пиридоксин

Всасывается быстро на всём протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется в тощей кишке.

Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксаль фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль фосфат с белками плазмы связывается на 90 %. Хорошо проникают во все ткани; накапливаются преимущественно в печени, меньше — в мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. Период полувыведения составляет 15–20 дней. Выводится почками.

• Остро прогрессирующее течение туберкулёза;
• туберкулёз с сопутствующими воспалительными заболеваниями, вызванными неспецифической патогенной флорой, чувствительной к ломефлоксацину.

• Повышенная чувствительность к компонентам комбинированного препарата;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• язвенный колит;
• острый гепатит, цирроз печени;
• заболевания центральной нервной системы (эпилепсия и другие болезни со склонностью к судорожным припадкам);
• заболевания органов зрения (воспаление зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз);
• подагра;
• тромбофлебит;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (период формирования и роста скелета).

Применение при беременности

Применение препарата в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

В случае применения препарата необходимо отказаться от кормления грудью.

Внутрь, независимо от приёма пищи 1 раз в сутки, предпочтительнее утром, дозирование по ломефлоксацину — 13,2 мг/кг массы тела, но не более 5 таблеток.

Курс лечения — 3 месяцев.

При массе тела более 80 кг дополнительно назначается изониазид в вечернее время (общая суточная доза изониазида до 10 мг/кг). При необходимости можно сочетать с внутримышечным введением стрептомицина в дозе 16 мг/кг 1 раз в сутки в течение 3 месяцев.

Изониазид

Со стороны центральной и периферической нервных систем

Головная боль, головокружение, редко — необычная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Сердцебиение, стенокардия, повышение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие

Очень редко — гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Ломефлоксацин

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, сухость во рту, гастралгия, боль в животе, диарея или запоры, метеоризм, псевдомембранозный энтероколит, дисфагия, изменение цвета языка, снижение аппетита или булимия, извращение вкуса, дисбактериоз, повышение активности печёночных трансаминаз.

Со стороны центральной и периферической нервных систем

Утомляемость, недомогание, астения, головная боль, головокружение, обморочные состояния, бессонница, галлюцинации, судороги, гиперкинез, тремор, парестезии, нервозность, тревожность, депрессия, возбуждение.

Со стороны мочеполовой системы

Гломерулонефрит, дизурия, полиурия, анурия, альбуминурия, уретральные кровотечения, кристаллурия, гематурия, задержка мочи, отёки; у женщин — вагинит, лейкорея, межменструальные кровотечения, боли в промежности, вагинальный кандидоз; у мужчин — орхит, эпидидимит.

Со стороны обмена веществ

Гипогликемия, подагра.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Артралгия, васкулит, судороги икроножных мышц, боли в спине и груди.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза

Кровотечения из органов желудочно-кишечного тракта, тромбоцитопеническая пурпура, повышение фибринолиза, носовое кровотечение, лимфоаденопатия.

Со стороны дыхательной системы

Диспноэ, респираторные инфекции, бронхоспазм, кашель, гиперсекреция мокроты, гриппоподобные симптомы.

Со стороны органов чувств

Нарушение зрения, боль и шум в ушах, боль в глазах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Снижение артериального давления, тахикардия, брадикардия, экстрасистолия, аритмии, прогрессирование сердечной недостаточности и стенокардии, тромбоэмболия лёгочной артерии, миокардиопатия, флебит.

Аллергические реакции

Кожный зуд, крапивница, фотосенсибилизация, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Влияние на плод

В эксперименте описано фетотоксичное действие (артропатия).

Прочие

Кандидоз, усиление потоотделения, озноб, жажда, суперинфекция.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, диарея, «металлический» привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, жёлтая атрофия печени); обострение пептической язвы.

Со стороны центральной нервной системы

Головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях — галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза

Тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы

Дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, крапивница.

Прочие

Гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Этамбутол

Со стороны центральной нервной системы, периферической нервной системы и органов чувств

Слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд), неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, в основном зелёного и красного цветов, цветовая слепота, скотома).

Со стороны пищеварительной системы

Снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции печени — повышение активности печёночных трансаминаз.

Аллергические реакции

Дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие

Гиперурикемия, обострение подагры.

Пиридоксин

Аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение, появление чувства сдавления в конечностях — симптом «чулок» и «перчаток», редко — кожная сыпь, зуд кожи.

Ломефлоксацин совместно с изониазидом, этамбутолом и, особенно, пиразинамидом, значительно повышает антимикробную активность в отношении чувствительных и особенно устойчивых микобактерий туберкулёза.

Совместное применение с пробенецидом замедляет выведение ломефлоксацина.

Сукральфат и антацидные средства, содержащие магний или алюминий, формируют хелатообразующие комплексы с ломефлоксацином. Интервал между приёмом должен составлять не менее 2 часов до и после приёма ломефлоксацина.

Приём с рифампицином приводит к снижению антимикробной активности этой комбинации в отношении микобактерий туберкулёза из-за существующего между ломефлоксацином и рифампицином антагонизма.

Рифампицин индуцирует ферменты системы цитохрома P450, ускоряя метаболизм преднизолона, фенитоина, хинидина, пероральных антикоагулянтов, гормональных контрацептивов, противогрибковых препаратов, циметидина, циклоспорина A.

Изониазид снижает связь рифампицина с белками плазмы, пиразинамид замедляет экскрецию рифампицина.

ПАСК ухудшает абсорбцию рифампицина.

Антациды, опиоидные анальгетики снижают биодоступность рифампицина.

Изониазид: ингибиторы МАО увеличивают риск развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы. Пиридоксин, глутаминовая кислота уменьшают побочные эффекты изониазида. Совместный приём изониазида и циклосерина увеличивает риск развития нейротоксических побочных эффектов.

Пиразинамид повышает концентрацию изониазида и рифампицина в сыворотке крови, замедляя их экскрецию. При приёме рифампицина с пиразинамидом повышается риск развития гепатотоксических реакций.

Алюминия гидроксид снижает абсорбцию этамбутола. Приём этамбутола с аминогликозидом, ципрофлоксацином, имипенемом, карбамазепином, солями лития, хинином усиливает риск нейротоксического действия препарата.

Этамбутол усиливает антимикробную активность других противотуберкулёзных препаратов.

Пиридоксин ослабляет действие леводопы; снижает риск развития токсического действия противотуберкулёзных препаратов на центральную и периферическую нервные системы.

При одновременном приёме пиридоксина с изониазидом, рифампицином, пиразинамидом, этамбутолом не наблюдается их взаимодействия на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях.

• АТХ

  J04AM

• Фармакологические группы

  Прочие синтетические антибактериальные средства в комбинации с другими препаратами

  Хинолоны/фторхинолоны в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  A15–A19 Туберкулёз

  A15 Туберкулёз органов дыхания, подтверждённый бактериологически и гистологически

  A17 Туберкулёз нервной системы

  A18 Туберкулёз других органов

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)