Справочник лекарств

    Изониазид + Пиридоксин + Сульфаметоксазол + Триметоприм

    Isoniazid + Pyridoxine + Sulfamethoxazole + Trimethoprim

    Фармакологическое действие

    Комбинированный противотуберкулёзный препарат.

    Изониазид

    Действует бактериостатически. Является пролекарством; микобактериальная каталаза-пероксидаза метаболизирует изониазид до активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-персносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II, нарушает превращение дельта 2-ненасыщенных жирных кислот в миколиевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с разветвлённой цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. Изониазид также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода.

    Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium kansasii (при инфекциях, вызванных данным возбудителем, перед началом лечения необходимо определять чувствительность к изониазиду). Для микобактерий туберкулёза минимальная подавляющая концентрация составляет 0,025–0,05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.

    Пиридоксин (витамин B6)

    Участвует в обмене веществ. Необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. При туберкулёзной инфекции наступает дефицит пиридоксина. В связи с этим суточная доза витамина повышается до 60 мг. При одновременном приёме пиридоксина внутрь с изониазидом, ломефлоксацином, пиразинамидом и этамбутолом не наблюдается взаимодействия этих препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях. Снижает нейротоксичность противотуберкулёзных лекарственных средств.

    Сульфаметоксазол

    Сульфаметоксазол, сходный по строению с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК), нарушает синтез дигидрофолиевой кислоты в бактериальных клетках, препятствуя включению ПАБК в её молекулу.

    Триметоприм

    Усиливает действие сульфаметоксазола, нарушая восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую — активную форму фолиевой кислоты, ответственную за белковый обмен и деление микробной клетки.

    Является бактерицидным препаратом широкого спектра действия, активен в отношении следующих микроорганизмов: Streptococcus spp. (гемолитические штаммы более чувствительны к пенициллину), Staphylococcus spp., Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli (включая энтеротоксогенные штаммы), Salmonella spp. (включая Salmonella typhi и Salmonella paratyphi), Vibrio cholerae, Bacillus anthracis, Haemophilus influenzae (включая ампициллиноустойчивые штаммы), Listeria spp., Nocardia asteroides, Bordetella pertussis, Enterococcus faecalis, Klebsiella spp., Proteus spp., Pasteurella spp., Francisella tularensis, Brucella spp., Mycobacterium spp. (в том числе Mycobacterium leprae), Citrobacter, Enterobacter spp., Legionella pneumophila, Providencia, некоторые виды Pseudomonas (кроме Pseudomonas aeruginosa), Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia spp., Morganella spp., Pneumocystis carinii; Chlamydia spp. (в том числе Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci); простейшие: Plasmodium spp., Toxoplasma gondii, патогенные грибы, Actinomyces israelii, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Leishmania spp.

    Устойчивы к препарату: Corynebacterium spp., Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis, Treponema spp., Leptospira spp., вирусы.

    Угнетает жизнедеятельность кишечной палочки, что приводит к уменьшению синтеза тимина, рибофлавина, никотиновой кислоты и других витаминов группы B в кишечнике.

    Фармакокинетика

    Изониазид

    Быстро всасывается после приёма внутрь, однако при одновременном приёме препарата с пищей его абсорбция и биодоступность снижаются. После однократного приёма внутрь 300 мг изониазида максимальная плазменная концентрация Cmax отмечается через 1–2 часа. Период полувыведения составляет 0,5–1,6 часа («быстрые ацетиляторы») или 2–5 часов («медленные»). При нарушении функции печени период полувыведения изониазида удлиняется.

    Связь с белками плазмы — до 10 %. Изониазид хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма, включая кости и спинномозговую жидкость. Изониазид ацетилируется и гидролизуется в печени. Ацетилирование — это основной путь метаболизма изониазида. Скорость ацетилирования зависит от индивидуальных особенностей пациента. Метаболиты изониазида не обладают антимикробной активностью.

    В течение 24 часов с мочой выводится 75–95 % от введённой дозы в виде метаболитов (N-ацетилизониазид). Часть изониазида выводится с мочой в неизменённом виде: до 12 % у «быстрых ацетиляторов» и до 27 % у «медленных ацетиляторов». При выраженной почечной недостаточности у «медленных ацетиляторов» возможна кумуляция препарата.

    Пиридоксин

    Всасывается быстро на всём протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется в тощей кишке.

    Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксаль фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль фосфат с белками плазмы связывается на 90 %. Хорошо проникают во все ткани; накапливаются преимущественно в печени, меньше — в мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. Период полувыведения составляет 15–20 дней. Выводится почками.

    Сульфаметоксазол + Триметоприм

    При пероральном приёме абсорбция — 90 %. Время достижения максимальной концентрации (TCmax) в плазме крови 1–4 часа, терапевтический уровень концентрации сохраняется 7 часов после однократного приёма. Хорошо распределяется в организме. Проникает через гематоэнцефалический, плацентарный барьеры и в грудное молоко. В лёгких и моче создаёт концентрации, превышающие содержание в плазме. В меньшей степени накапливается в бронхиальном секрете, влагалищных выделениях, секрете и ткани предстательной железы, жидкости среднего уха (при его воспалении), спинномозговой жидкости, желчи, костях, слюне, водянистой влаге глаза, грудном молоке, интерстициальной жидкости. Связь с белками плазмы — 66 % у сульфаметоксазола, у триметоприма — 45 %.

    В большей степени метаболизируется сульфаметоксазол с образованием ацетилированных производных. Метаболиты не обладают противомикробной активностью.

    Выводится почками в виде метаболитов (80 % в течение 72 часов) и в неизменённом виде (20 % сульфаметоксазола, 50 % триметоприма); незначительное количество — через кишечник. Период полувыведения сульфаметоксазола — 9–11 часов, триметоприма — 10–12 часов, у детей — существенно меньше и зависит от возраста: до 1 года — 7–8 часов, 1–10 лет — 5–6 часов. У пожилых и пациентов с нарушением функции почек период полувыведения увеличивается.

    Показания

    Препарат с фиксированной дозировкой для профилактики оппортунистических инфекций при ВИЧ/СПИДе, применяется для профилактики туберкулёза, токсоплазмоза, пневмонии, малярии и изоспороза.

    Противопоказания

    • Повышенная чувствительность к изониазиду, пиридоксину, сульфаметоксазолу или триметоприму;
    • лекарственный гепатит и печёночная недостаточность (на фоне предшествующего лечения изониазида);
    • заболевания печени в стадии обострения;
    • почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 15 мл/мин);
    • апластическая анемия;
    • B12-дефицитная анемия;
    • гранулоцитоз, лейкопения;
    • дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
    • судорожный синдром;
    • беременность;
    • лактация;
    • гипербилирубинемия у детей;
    • детский возраст до 3-х лет.

    Беременность и грудное вскармливание

    Применение при беременности

    Категория действия на плод по FDA — N (для изониазида — C, для пиридоксина — A (в рекомендуемых дозах) и C (в дозах, превышающих рекомендованные), для сульфаметоксазола — C, для триметоприма — C).

    Применение препарата в период беременности противопоказано.

    Применение в период грудного вскармливания

    ВИЧ проникает в грудное молоко.

    ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от кормления грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ ребёнку.

    Способ применения и дозы

    Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости препарата и лекарственной формы.

    Побочные действия

    Изониазид

    Со стороны гепато-билиарной системы

    Может отмечаться нарушение функции печени, особенно у пациентов с гипотрофией или предшествующими заболеваниями печени, а также у пациентов пожилого возраста.

    Со стороны органов пищеварения

    Тошнота, рвота, диарея, боли в животе.

    Со стороны нервной системы

    Головная боль, головокружение, редко — раздражительность, эйфория, бессонница, психозы. Иногда возможно развитие периферической нейропатии, особенно у пожилых пациентов, беременных женщин, пациентов с гипотрофией, больных сахарным диабетом, а также у пациентов с хроническими заболеваниями печени, в том числе, алкогольной этиологии. Для профилактики периферической нейропатии рекомендуется принимать пиридоксин. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы

    Сердцебиение, стенокардия, повышение артериального давления.

    Аллергические реакции

    Кожная сыпь, зуд.

    Прочие

    Очень редко — гинекомастия, меноррагия.

    Пиридоксин

    Аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение, появление чувства сдавления в конечностях — симптом «чулок» и «перчаток», редко — кожная сыпь, зуд кожи.

    Сульфаметоксазол + Триметоприм

    Со стороны нервной системы

    Головная боль, головокружение, асептический менингит, периферические невриты, судороги, атаксия, звон в ушах, депрессия, галлюцинации, апатия, нервозность.

    Со стороны дыхательной системы

    Лёгочные инфильтраты: эозинофильный инфильтрат, аллергический альвеолит (кашель, одышка).

    Со стороны пищеварительной системы

    Тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, гастрит, боль в животе, глоссит, стоматит, холестаз, повышение активности печёночных трансаминаз, гепатит (в том числе холестатический), гепатонекроз, синдром «исчезающего желчного протока» (дуктопения), гипербилирубинемия, псевдомембранозный колит, острый панкреатит.

    Со стороны органов кроветворения

    Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гипопротромбинемия, агранулоцитоз, анемия (мегалобластная, гемолитическая/аутоиммунная или апластическая), метгемоглобинемия, эозинофилия.

    Со стороны мочевыделительной системы

    Интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, гематурия, повышение содержания мочевины крови, гиперкреатининемия, токсическая нефропатия с о ли гурией и анурией, кристаллурия.

    Со стороны костно-мышечной системы

    Артралгия, миалгия, рабдомиолиз (главным образом у больных СПИД).

    Аллергические реакции

    Повышение температуры тела, ангионевротический отёк, зуд, фотосенсибилизация, кожная сыпь, крапивница, мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эксфолиативный дерматит, аллергический миокардит, гиперемия конъюнктивы, склер, анафилактические/анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, геморрагический васкулит (пурпура Шенлейн-Геноха), узелковый периартериит, волчаночноподобный синдром.

    Прочие

    Гиперкалиемия (главным образом у больных СПИД при терапии пневмоцистной пневмонии), гипонатриемия, гипогликемия, слабость, усталость, бессонница, кандидоз.

    Взаимодействие

    Изониазид

    При комбинировании с парацетамолом возрастает гепатото- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома P450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.

    Употребление алкоголя на фоне терапии изониазидом может повышать риск возникновения гепатита.

    Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови.

    Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила.

    Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

    Повышает гепатотоксичность рифампицина.

    Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

    С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия.

    Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм за счёт активации изоферментов цитохрома P450.

    Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.

    Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида); следует учитывать при назначении в качестве противосудорожного средства при передозировке изониазидом.

    Антацидные лекарственные средства (особенно алюминий-содержащие) замедляют всасывание и снижают концентрацию изониазида в крови (антациды следует принимать не ранее чем через 1 час после приёма изониазида).

    При одновременном применении с энфлураном изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.

    При совместном приёме с рифампицином снижает концентрацию кетоконазола в крови.

    Повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты; может потребоваться коррекция режима дозирования).

    Пиридоксин

    Физиологической функцией витаминов B1 и B6 является потенцирование действия друг друга, проявляющееся в положительном влиянии на нервную, мышечную и сердечно-сосудистую системы.

    Ггормональные контрацептивы — возможно повышение концентрации пиридоксина в плазме крови.

    При одновременном применении потенцирует действие диуретиков.

    Левода — уменьшаются или полностью угнетаются эффекты леводопы.

    При сочетании с изоникотингидразидом, пеницилламином, циклосерином возможно уменьшение эффективности пиридоксина.

    При одновременном применении с фенитоином, фенобарбиталом возможно уменьшение концентраций в плазме крови фенитоина и фенобарбитала.

    Сульфаметоксазол + Триметоприм

    Увеличивает антикоагулянтную активность непрямых антикоагулянтов, а также действие гипогликемических лекарственных средств и метотрексата.

    Снижает интенсивность печёночного метаболизма фенитоина (удлиняет его период полувыведения на 39 %) и варфарина, усиливая их эффект.

    Снижает надёжность пероральной контрацепции (угнетает кишечную микрофлору и уменьшает кишечно-печёночную циркуляцию гормональных соединений).

    Рифампицин сокращает период полувыведения триметоприма.

    Пириметамин в дозах, превышающих 25 мг/нед, увеличивает риск развития мегалобластной анемии.

    Диуретики (чаще тиазиды) увеличивают риск развития тромбоцитопении.

    Снижают эффект бензокаин, прокаин, прокаинамид (и других лекарственных средств, в результате гидролиза которых образуется ПАБК).

    Между диуретиками (тиазиды, фуросемид и др.) и пероральными гипогликемическими лекарственными средствами (производные сульфонилмочевины), с одной стороны, и противомикробными сульфаниламидами — с другой, возможно развитие перекрёстной аллергической реакции.

    Фенитоин, барбитураты, ПАСК усиливают проявления дефицита фолиевой кислоты.

    Производные салициловой кислоты усиливают действие.

    Колестирамин снижает абсорбцию, поэтому его следует принимать через 1 час после или за 4–6 часов до приёма препарата.

    Препараты, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.

    Меры предосторожности

    Для замедления развития микробной устойчивости назначают совместно с другими противотуберкулёзными препаратами.

    В некоторых случаях во время лечения развивается фатальный лекарственный гепатит, который может возникнуть даже после нескольких месяцев окончания применения. Риск повышается с возрастом (наибольшая частота в возрастной группе 35–64 лет), особенно при ежедневном употреблении этанола. Поэтому ежемесячно необходимо контролировать функцию печени, лицам старше 35 лет функцию печени дополнительно исследуют перед началом лечения. Кроме употребления этанола дополнительными факторами риска являются хронические заболевания печени, парентеральное применение любых лекарственных средств и послеродовый период; при данных обстоятельствах контроль функции печени (лабораторный и клинический) следует проводить чаще. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о любых проявлениях поражения печени (необъяснимая анорексия, тошнота, рвота, потемнение мочи, желтуха, сыпь, парестезии кистей и стоп, слабость, утомляемость или лихорадка длительностью более 3 дней, боли в животе, особенно в правом подреберье). В этих случаях препарат немедленно отменяют. Пациентам, ранее перенёсшим изониазидный гепатит, назначают альтернативные противотуберкулёзные лекарственные средства. При необходимости возобновления терапии, её начинают после полного разрешения клинических и лабораторных признаков гепатита с последующим постоянным контролем функции печени. При любых признаках рецидива препарат немедленно отменяют. У пациентов с острыми заболеваниями печени профилактический приём следует отложить.

    Во время лечения следует избегать употребления сыра (особенно швейцарского или чеширского), рыбы (особенно тунца, сардинеллы, скипджека), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций (гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением активности моноаминооксидазы (МАО) и диаминоксидазы и приводящих к нарушению метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре.

    Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением ионов меди могут быть ложноположительными, а на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет. Одновременное употребление алкоголя способствует усилению гепатотоксических реакций.

    Лабораторные показатели аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, концентрация билирубина в сыворотке крови могут транзиторно повышаться без клинических проявлений.

    При тяжёлых поражениях печени пиридоксин в больших дозах может вызвать ухудшение её функции. При определении уробилиногена с помощью реагента Эрлиха может искажать результаты.

    При длительных (свыше месяца) курсах лечения необходимы регулярные анализы крови, поскольку существует вероятность возникновения гематологических изменений (чаще всего асимптоматических). Эти изменения могут быть обратимы при назначении фолиевой кислоты (3–6 мг/сут), что существенно не нарушает противомикробной активности препарата. Особая осторожность должна проявляться при лечении пожилых больных или больных с подозрением на исходную нехватку фолатов. Назначение фолиевой кислоты целесообразно также при длительном лечении в высоких дозах.

    Для профилактики кристаллурии рекомендуется поддерживать достаточный объём выделяемой мочи. Вероятность токсических и аллергических осложнений сульфаниламидов значительно увеличивается при снижении фильтрационной функции почек.

    Нецелесообразно также на фоне лечения употреблять пищевые продукты, содержащие в больших количествах ПАБК — зелёные части растений (цветная капуста, шпинат, бобовые), морковь, помидоры.

    Следует избегать чрезмерного солнечного и УФ-облучения.

    Риск побочных эффектов значительно выше у больных СПИДом.

    Не рекомендуется применять при тонзиллитах и фарингитах, вызванных бета-гемолитическим стрептококком группы A, из-за широко распространённой резистентности штаммов.

    Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

    Учитывая возможность развития значимых побочных эффектов, в период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

    Классификация

    Поделиться этой страницей

    Подробнее по теме

    Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Изониазид + Пиридоксин + Сульфаметоксазол + Триметоприм:

    Информация о действующем веществе Изониазид + Пиридоксин + Сульфаметоксазол + Триметоприм предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Изониазид + Пиридоксин + Сульфаметоксазол + Триметоприм, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.