Изониазид + Протионамид + Дапсон

Комбинированный противотуберкулёзный препарат.

Изониазид

Действует бактериостатически. Является пролекарством; микобактериальная каталаза-пероксидаза метаболизирует изониазид до активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-персносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II, нарушает превращение дельта 2-ненасыщенных жирных кислот в миколиевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с разветвлённой цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. Изониазид также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода.

Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium kansasii (при инфекциях, вызванных данным возбудителем, перед началом лечения необходимо определять чувствительность к изониазиду). Для микобактерий туберкулёза минимальная подавляющая концентрация составляет 0,025–0,05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.

Протионамид

Противотуберкулёзный препарат II ряда, по химической структуре близок к этионамиду. Действует бактериостатически. Между протионамидом и этионамидом существует полная перекрёстная резистентность.

Дапсон

Противолепрозное средство группы сульфонов. Оказывает бактериостатическое действие. Механизм действия обусловлен ингибированием синтеза фолиевой кислоты возбудителя. Активен в отношении широкого спектра микроорганизмов, но в основном в отношении Mycobacterium leprae, а также Plasmodium, Pneumocystis carinii.

Изониазид

Быстро всасывается после приёма внутрь, однако при одновременном приёме препарата с пищей его абсорбция и биодоступность снижаются. После однократного приёма внутрь 300 мг изониазида максимальная плазменная концентрация C_max отмечается через 1–2 часа. Период полувыведения составляет 0,5–1,6 часа («быстрые ацетиляторы») или 2–5 часов («медленные»). При нарушении функции печени период полувыведения изониазида удлиняется.

Связь с белками плазмы — до 10 %. Изониазид хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма, включая кости и спинномозговую жидкость. Изониазид ацетилируется и гидролизуется в печени. Ацетилирование — это основной путь метаболизма изониазида. Скорость ацетилирования зависит от индивидуальных особенностей пациента. Метаболиты изониазида не обладают антимикробной активностью.

В течение 24 часов с мочой выводится 75–95 % от введённой дозы в виде метаболитов (N-ацетилизониазид). Часть изониазида выводится с мочой в неизменённом виде: до 12 % у «быстрых ацетиляторов» и до 27 % у «медленных ацетиляторов». При выраженной почечной недостаточности у «медленных ацетиляторов» возможна кумуляция препарата.

Протионамид

После приёма внутрь протионамид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная плазменная концентрация достигается через 120 минут. Широко распределяется в тканях и жидкостях организма, включая спинномозговую жидкость. Метаболизируется с образованием 2 метаболитов — активного сульфоксидного и неактивного. Выводится с мочой, менее 1 % в виде неизменённого вещества.

Дапсон

Медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность — 70–80 %. Хорошо распределяется в организме, но особенно высокие концентрации создаются в печени, мышцах, почках и коже. Концентрация в слюне — 18–27 % от концентрации в крови. Хорошо проникает через плацентарный барьер. Время достижения максимальной концентрации (TC_max) в плазме крови — от 2 до 6 часов. При применении в разовых дозах 50 и 100 мг C_max составляет 0,6–0,7 и 1,7–1,9 мкг/мл соответственно.

Метаболизируется в печени с участием ацетилтрансферазы с образованием метаболита — моноацетилдапсона, который может подвергаться деацетилированию и переходить снова в дапсон. Состояние равновесия между ними создаётся в течение нескольких часов. Скорость ацетилирования зависит от того, каким ацетилятором является пациент — «быстрым» или «медленным», при этом скорость ацетилирования клиническую эффективность терапии не определяет. Другой путь его метаболизма — это гидроксилирование в печени до дапсонгидроксиламина. Связывание дапсона с белками плазмы — 70–90 %, а моноацетилдапсона — более 90 %.

Период полувыведения для дапсона и моноацетилдапсона — 10–50 часов (в среднем около 30 часов). 70–8 5 % медленно выводится почками в форме дапсона и его метаболитов (5–15 % дапсона выводится путём активной канальцевой секреции); остальное количество экскретируется в форме метаболитов, которые частично конъюгированы с глюкуроновой и серной кислотами. Энтерогепатическая циркуляция имеет большое значение для поддержания определённых концентраций препарата в крови в процессе длительной терапии.

• Туберкулёз (при резистентности к терапии или непереносимости препаратов I ряда).
• лепра.

• Повышенная чувствительность к изониазиду, протионамиду или дапсону;
• лекарственный гепатит и печёночная недостаточность (на фоне предшествующего лечения изониазида);
• гастрит;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• эрозивно-язвенный колит;
• острый гепатит;
• цирроз печени;
• тяжёлая анемия;
• заболевания печени в стадии обострения;
• судорожный синдром;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 3-х лет.

• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• сахарный диабет.

Применение при беременности

Применение препарата в период беременности противопоказано, за исключением случаев крайней необходимости по «жизненным показаниям», если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

В случае применения препарата необходимо отказаться от кормления грудью.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости препарата и лекарственной формы.

Изониазид

Со стороны гепато-билиарной системы

Может отмечаться нарушение функции печени, особенно у пациентов с гипотрофией или предшествующими заболеваниями печени, а также у пациентов пожилого возраста.

Со стороны органов пищеварения

Тошнота, рвота, диарея, боли в животе.

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, редко — раздражительность, эйфория, бессонница, психозы. Иногда возможно развитие периферической нейропатии, особенно у пожилых пациентов, беременных женщин, пациентов с гипотрофией, больных сахарным диабетом, а также у пациентов с хроническими заболеваниями печени, в том числе, алкогольной этиологии. Для профилактики периферической нейропатии рекомендуется принимать пиридоксин. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Сердцебиение, стенокардия, повышение артериального давления.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд.

Прочие

Очень редко — гинекомастия, меноррагия.

Протионамид

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, металлический привкус во рту, нарушение функции печени.

Со стороны центральной и периферической нервных систем

Нарушения сна, состояние возбуждения, депрессия, тревога; редко — головокружение, сонливость, головная боль, астения; в единичных случаях — периферическая невропатия, неврит зрительного нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Постуральная гипотензия, тахикардия.

Дапсон

Со стороны системы кроветворения

Возможны гемолитическая анемия, метгемоглобинемия (при приёме суточной дозы более чем 200 мг), агранулоцитоз.

Со стороны пищеварительной системы

Редко — тошнота, рвота, гепатит.

Дерматологические реакции

Кожная сыпь, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие

Головная боль.

Изониазид

При комбинировании с парацетамолом возрастает гепатото- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома P450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.

Употребление алкоголя на фоне терапии изониазидом может повышать риск возникновения гепатита.

Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови.

Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила.

Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

Повышает гепатотоксичность рифампицина.

Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм за счёт активации изоферментов цитохрома P450.

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.

Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида); следует учитывать при назначении в качестве противосудорожного средства при передозировке изониазидом.

Антацидные лекарственные средства (особенно алюминий-содержащие) замедляют всасывание и снижают концентрацию изониазида в крови (антациды следует принимать не ранее чем через 1 час после приёма изониазида).

При одновременном применении с энфлураном изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.

При совместном приёме с рифампицином снижает концентрацию кетоконазола в крови.

Повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты; может потребоваться коррекция режима дозирования).

Протионамид

При одновременном применении с изониазидом повышается уровень протионамида в плазме крови.

Дапсон

Несовместим с барбитуратами.

Рифампицин снижает уровень дапсона в 7–10 раз за счёт стимуляции активности микросомальных ферментов печени (при одновременном применении для лечения лепры корректировка дозы дапсона не требуется, так как его концентрация остаётся выше минимальной подавляющей концентрации).

Диданозин уменьшает всасывание, так как назначается с буфером, нейтрализующим кислотность желудочного сока.

Препараты, вызывающие гемолиз (антагонисты фолиевой кислоты, в том числе пириметамин), усиливают риск токсических побочных эффектов.

Триметоприм увеличивает концентрацию (взаимно).

Препараты, вызывающие патологическое изменение картины крови, усиливают миелотоксическое действие.

Аминобензоаты (ПАБК) снижают бактериостатический эффект в отношении микобактерий лепры.

Учитывая, что препарат оказывает побочное действие на зрение, перед началом лечения рекомендуется проведение полного офтальмологического обследования пациента, которое включает определение остроты зрения, цветного зрения, полей зрения и офтальмоскопию.

Следует учитывать, что побочное действие со стороны органа зрения в основном обратимо после прекращения приёма препарата. В редких случаях восстановление может быть отсрочено на 1 год и более и может носить необратимый характер. Поэтому пациентам необходимо рекомендовать немедленно сообщать врачу о любом изменении остроты зрения.

Во время лечения препаратом необходим контроль за состоянием функции почек, печени и крови.

Женщинам в период лечения рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции.

Рифампицин окрашивает кожу, мокроту, пот, кал, слёзную жидкость, мочу, мягкие контактные линзы в оранжево-красный цвет.

Нельзя прерывать (случайно или намеренно) приём препарата без согласования с врачом.

В период лечения не применяют микробиологические методы определения контрацепции фолиевой кислоты и цианокобаламина в сыворотке крови. Прогрессивное ухудшение остроты зрения во время терапии необходимо считать побочным эффектом. Если до лечения использовались корректирующие очки, то они должны быть надеты во время оценки остроты зрения. В течение 1–2 лет терапии может развиться ошибка рефракции, которая должна быть исправлена для получения точных результатов исследования. Исследование остроты зрения через стенопическое отверстие устраняет ошибку рефракции.

Следует соблюдать осторожность при применении у больных пожилого возраста, в связи с повышенным риском развития токсических явлений.

Запрещается употребление этанола.

Употребление в пищу во время терапии определённых сортов сыра (швейцарский, чеширский) или рыбы (тунец, сардины) может привести к появлению зуда кожных покровов, сердцебиения, озноба и головной боли (ингибирование МАО и диаминооксидазы плазмы изониазидом, что влияет на метаболизм тирамина и гистамина, обнаруженных в рыбе и сыре).

С осторожностью применяют дапсон у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, так как у этой категории больных повышен риск развития гемолитической анемии.

• АТХ

  J04AC51

• Фармакологическая группа

  Прочие синтетические антибактериальные средства в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  A15–A19 Туберкулёз

  A15 Туберкулёз органов дыхания, подтверждённый бактериологически и гистологически

  A17 Туберкулёз нервной системы

  A18 Туберкулёз других органов

  A30 Лепра [болезнь Гансена]

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)