Изониазид + Рифампицин

Комбинированный противотуберкулёзный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в состав компонентами.

Изониазид

Действует бактериостатически. Является пролекарством; микобактериальная каталаза-пероксидаза метаболизирует изониазид до активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-персносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II, нарушает превращение дельта 2-ненасыщенных жирных кислот в миколиевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с разветвлённой цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. Изониазид также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода.

Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium kansasii (при инфекциях, вызванных данным возбудителем, перед началом лечения необходимо определять чувствительность к изониазиду). Для микобактерий туберкулёза минимальная подавляющая концентрация составляет 0,025–0,05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.

Рифампицин

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия группы рифамицина. Оказывает бактерицидное действие. Подавляет синтез РНК бактерий, ингибируя ДНК-зависимую РНК-полимеразу возбудителя.

Высокоактивен в отношении Mycobacterium tuberculosis, является противотуберкулёзным препаратом I ряда.

Активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (в том числе полирезистентные), Streptococcus spp., Bacillus anthracis, Clostridium spp., а также в отношении некоторых грамотрицательных бактерий: Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Brucella spp., Legionella pneumophila.

Активен в отношении Rickettsia prowazekii, Mycobacterium leprae, Chlamydia trachomatis.

При монотерапии отличается быстрым развитием резистентности микобактерий.

Изониазид

Быстро всасывается после приёма внутрь, однако при одновременном приёме препарата с пищей его абсорбция и биодоступность снижаются. После однократного приёма внутрь 300 мг изониазида максимальная плазменная концентрация C_max отмечается через 1–2 часа. Период полувыведения составляет 0,5–1,6 часа («быстрые ацетиляторы») или 2–5 часов («медленные»). При нарушении функции печени период полувыведения изониазида удлиняется.

Связь с белками плазмы — до 10 %. Изониазид хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма, включая кости и спинномозговую жидкость. Изониазид ацетилируется и гидролизуется в печени. Ацетилирование — это основной путь метаболизма изониазида. Скорость ацетилирования зависит от индивидуальных особенностей пациента. Метаболиты изониазида не обладают антимикробной активностью.

В течение 24 часов с мочой выводится 75–95 % от введённой дозы в виде метаболитов (N-ацетилизониазид). Часть изониазида выводится с мочой в неизменённом виде: до 12 % у «быстрых ацетиляторов» и до 27 % у «медленных ацетиляторов». При выраженной почечной недостаточности у «медленных ацетиляторов» возможна кумуляция препарата.

Рифампицин

Абсорбция — быстрая, приём пищи уменьшает абсорбцию препарата. При приёме внутрь натощак 600 мг максимальная плазменная концентрация (C_max) — 10 мкг/мл достигается через 120–180 минут. При приёме с пищей абсорбция рифампицина, снижается на 30 %.

Около 60–80 % от принятой дозы связывается с белками плазмы. Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках), проникает в костную ткань, концентрация в слюне — 20 % от концентрации в плазме. Кажущийся объём распределения — 1,6 л/кг у взрослых и 1,1 л/кг —у детей. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода — 33 % от концентрации в плазме матери) и выделяется с грудным молоком (вскармливаемые грудным молоком дети получают около 1 % от дозы препарата).

Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита — 25-О-деацетилрифампицина. Через несколько дней приёма биодоступность уменьшается и период полувыведения после многократного приёма 600 мг укорачивается до 1–2 часов.

Выводится преимущественно с желчью, 80 % — в виде метаболита; почками — 20 %. Количество рифампицина, выводящегося почками в неизменённом виде, зависит от величины принятой дозы и составляет 4—20 % от принятой дозы.

• Начальная стадия туберкулёза лёгких;
• начальные стадии внелёгочного туберкулёза.

• Повышенная чувствительность к изониазиду или рифампицину;
• эпилепсия и склонность к судорожным припадкам, в случае ранее перенесённого полиомиелита,
• нарушения функции печени и почек, подагре,
• тромбофлебит;
• выраженный атеросклероз;
• беременность;
• лактация;
• дети до 12 лет;
• пациенты с массой тела менее 45 кг.

• Заболевания печени;
• алкоголизм;
• пожилой возраст;
• истощённые пациенты.

Применение при беременности

Изониазид пересекает плаценту, определяется в сыворотке крови плода в концентрациях, сопоставимых или превышающих сывороточные у матери. Возможно возникновение миеломенингоцеле, гипоспадии и геморрагий (вследствие гиповитаминоза K) у плода, в дальнейшем может приводить к задержке психомоторного развития у ребёнка.

Рифампицин проходит через гематоплацентарный барьер.

Исследования на животных выявили признаки тератогенности (включая расщелину нёба и позвоночника) при использовании рифампицина в дозах от 0,2 до 2-кратной максимальной рекомендованной дозы для человека. Сообщалось о несовершенном остеогенезе и эмбриотоксичности у животных при применении рифампицина в дозах примерно в 3 раза превышавших максимально рекомендованную для человека.

Применение изониазида в период беременности возможно только по строгим показаниям, по назначению врача и, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода (следует применять в дозах до 10 мг/кг/сут).

Применение комбинации Изониазид + Рифампицин возможно только при отсутствии альтернатив, по назначению врача, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам детородного возраста на время лечения необходима надёжная контрацепция.

Применение в период грудного вскармливания

Изониазид, его метаболиты и рифампицин проникают в материнское молоко.

При необходимости применения препарата необходимо решить с врачом вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости препарата и лекарственной формы.

Изониазид

Со стороны гепато-билиарной системы

Может отмечаться нарушение функции печени, особенно у пациентов с гипотрофией или предшествующими заболеваниями печени, а также у пациентов пожилого возраста.

Со стороны органов пищеварения

Тошнота, рвота, диарея, боли в животе.

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, редко — раздражительность, эйфория, бессонница, психозы. Иногда возможно развитие периферической нейропатии, особенно у пожилых пациентов, беременных женщин, пациентов с гипотрофией, больных сахарным диабетом, а также у пациентов с хроническими заболеваниями печени, в том числе, алкогольной этиологии. Для профилактики периферической нейропатии рекомендуется принимать пиридоксин. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Сердцебиение, стенокардия, повышение артериального давления.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд.

Прочие

Очень редко — гинекомастия, меноррагия.

Рифампицин

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, диарея, повышение уровня печёночных трансаминаз (АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный энтероколит, гепатит.

Со стороны центральной нервной системы

Головная боль, нарушение координации движений, нарушение зрения, дезориентация.

Со стороны мочевыделительной системы

Интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд, отёк Квинке, бронхоспазм, лихорадка, крапивница, эозинофилия.

Прочие

Артралгия; редко — лейкопения, нарушение менструального цикла, дисменорея, индукция порфирии, мышечная слабость, гиперурикемия, обострение подагры.

Изониазид

Симптомы

Головокружение, дизартрия, вялость, дезориентация, гиперрефлексия, периферическая полиневропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1–3 часа после применения препарата), кома.

Лечение

Периферическая полиневропатия (витамины B₆, B₁, B₁₂, АТФ, глутаминовая кислота, никотинамид, массаж, физиотерапевтические процедуры); судороги (внутримышечно витамин B₆ — 200–250 мг, внутривенно 40 % раствор декстрозы — 20 мл, внутримышечно 25 % раствор магния сульфата — 10 мл, диазепам); нарушение функции печени (метионин, тиоктовая кислота, АТФ, витамин B₁₂).

Рифампицин

Симптомы

Отёк лёгких, летаргия, спутанность сознания, судороги.

Лечение

Симптоматическая терапия, промывание желудка, назначение активированного угля, форсированный диурез.

Изониазид

При комбинировании с парацетамолом возрастает гепатото- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома P450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.

Употребление алкоголя на фоне терапии изониазидом может повышать риск возникновения гепатита.

Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови.

Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила.

Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

Повышает гепатотоксичность рифампицина.

Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм за счёт активации изоферментов цитохрома P450.

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.

Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида); следует учитывать при назначении в качестве противосудорожного средства при передозировке изониазидом.

Антацидные лекарственные средства (особенно алюминий-содержащие) замедляют всасывание и снижают концентрацию изониазида в крови (антациды следует принимать не ранее чем через 1 час после приёма изониазида).

При одновременном применении с энфлураном изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.

При совместном приёме с рифампицином снижает концентрацию кетоконазола в крови.

Повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты; может потребоваться коррекция режима дозирования).

Рифампицин

Снижает активность пероральных антикоагулянтов, пероральных гипогликемических лекарственных средств, гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмических лекарственных средств (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид), глюкокортикостероидов, дапсона, фенитоина, гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина A, азатиоприна, бета-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, эналаприла, циметидина (рифампицин вызывает индукцию некоторых ферментных систем печени, ускоряет метаболизм).

Антациды, опиаты, антихолинергические лекарственные средства и кетоконазол снижают (в случае одновременного приёма внутрь) биодоступность рифампицина.

Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в большей степени, чем при назначении одного рифампицина, у больных с предшествующим заболеванием печени.

Препараты парааминосалициловой кислоты, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат), следует назначать не ранее чем через 4 часа после приёма препарата, так как возможно нарушение абсорбции.

Тяжёлый и иногда фатальный гепатит, ассоциированный с терапией изониазидом, может развиться даже через несколько месяцев лечения. Риск возникновения гепатита зависит от возраста; примерная частота: 0/1 000 человек в возрасте моложе 20 лет, 3/1 000 в возрастной группе 20–34 года, 12/1 000 в возрастной группе 35–49 лет, 23/1 000 в возрастной группе 50–64 года, 8/1 000 в возрасте старше 65 лет. Риск гепатита повышается при ежедневном употреблении алкоголя. Точных данных о доле фатальных исходов при изониазидиндуцированном гепатите нет, но, по данным U.S. Public Health Service Surveillance Study (PDR, 2005), среди 13 838 пациентов, получавших изониазид, было зафиксировано 8 летальных исходов из 174 случаев гепатита. В связи с этим пациентов, получающих изониазид, следует ежемесячно тщательно обследовать. Повышение уровня сывороточных трансаминаз наблюдается примерно у 10–20 % пациентов, обычно в первые несколько месяцев терапии. Несмотря на продолжение терапии, показатели возвращаются к норме, но в некоторых случаях развивается прогрессирующая дисфункция печени. Пациенты должны быть проинструктированы о немедленном обращении к врачу при появлении какого-либо продромального симптома гепатита — усталость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота или рвота. Если симптомы и признаки нарушения функции печени обнаруживаются (в том числе повышение активности печёночных трансаминаз), препарат сразу отменяют, так как при продолжении приёма возможно более серьёзное поражение печени.

При длительном применении показаны систематический контроль функции печени (не реже 1 раза в месяц), картины периферической крови, наблюдение офтальмолога. При развитии стойких нарушений функции печени лечение прерывают и возобновляют после полной нормализации клинических и лабораторных показателей с низких начальных доз, с постепенным повышением.

Рифампицин окрашивает кожу, мокроту, пот, кал, слёзную жидкость, мочу, а также мягкие контактные линзы в оранжево-красный цвет.

В период лечения не следует применять бромсульфалеиновый тест (возможны ложноположительные результаты) и микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина B₁₂ в сыворотке крови.

Следует воздерживаться от употребления этанола.

Следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  J04AM02

• Фармакологическая группа

  Прочие синтетические антибактериальные средства в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  A15–A19 Туберкулёз

  A15 Туберкулёз органов дыхания, подтверждённый бактериологически и гистологически

  A17 Туберкулёз нервной системы

  A18 Туберкулёз других органов

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)