Изосорбида динитрат

Изосорбида динитрат — периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды. Антиангинальный препарат.

Расслабляет гладкие мышцы сосудов, оказывая вазодилатирующий эффект. Как и все органические нитраты, является донатором оксида азота II (NO). NO активирует гуанилатциклазу, увеличивая содержание циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Последний стимулирует цГМФ-зависимую протеинкиназу, которая нарушает фосфорилирование некоторых белков гладкомышечных клеток, включая легкую цепь миозина, что в итоге снижает сократимость и впоследствии приводит к расслаблению гладких мышц сосудов.

Действует на периферические артерии и вены. Расслабление вен приводит к снижению венозного возврата к сердцу (преднагрузка), что снижает давление наполнения левого желудочка. Также происходит (хотя и в меньшей степени) расширение артериальных сосудов, что сопровождается снижением артериального давления, уменьшением общего периферического сосудистого сопротивления (постнагрузка). Снижение пред- и постнагрузки приводит к снижению потребления кислорода миокардом. Способствует перераспределению коронарного кровотока в пользу субэндокардиальных зон, особенно при атеросклерозе коронарных артерий (преимущественно крупных). Вазодилатация коллатеральных артерий может улучшать кровоснабжение миокарда. Купирует коронароспазм; улучшает гемодинамику у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с ишемической болезнью сердца, стенокардией. При сердечной недостаточности способствует разгрузке миокарда за счёт уменьшения преднагрузки. Снижая потребление кислорода миокардом и улучшая доставку кислорода к ишемизированным участкам, уменьшает зону повреждения миокарда. Расслабляет также гладкие мышцы бронхов, желудочно-кишечного тракта, желче- и мочевыводящих путей.

Расширяет сосуды головного мозга, что может сопровождаться головной болью.

Как и к другим нитратам, развивается перекрёстная толерантность. После отмены (перерыва в лечении) чувствительность к нему быстро восстанавливается.

Начало действия после сублингвального приёма или разжёвывания — 2–5 минут, после приёма внутрь капсул и таблеток — 15–40 минут, пролонгированных форм — 30 минут. Длительность действия — 1–2 часа, 4—6 и 12 часов соответственно.

После распыления на слизистую оболочку полости рта эффект проявляется через 30 секунд и продолжается 15–120 минут.

При приёме внутрь после всасывания из желудочного тракта изосорбид динитрат подвергается эффекту «первого прохождения» через печень. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 1 час.

При буккальном применении изосорбид динитрат быстро всасывается, C_max достигается через 5–6 минут.

При внутривенном введении отсутствует эффект «первого прохождения» через печень.

Изосорбид динитрат метаболизируется благодаря участию ферментной системы глютатион- S-трансферазы. Активные метаболиты, образующиеся при отщеплении нитрогруппы, изосорбид-2-нитрат и изосорбид-5-нитрат, имеют периоды полувыведения от 1,5 до 2 часов или от 4 до 6 часов соответственно

Период полувыведения изосорбида динитрата, в зависимости от применяемой лекарственной формы варьирует от 20 минут до 4 часов; при внутривенном введении составляет 10 минут.

Выводится почками и через кишечник (почти полностью в виде метаболитов).

Приём внутрь, сублингвально, буккально

• Купирование и профилактика приступов стенокардии, восстановительное лечение после инфаркта миокарда;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);
• некоторые формы лёгочной гипертензии, лёгочного сердца (в составе комбинированной терапии).

Впрыскивание в полость рта

• Купирование и профилактика приступов стенокардии;
• как средство скорой помощи при остром инфаркте миокарда и острой левожелудочковой недостаточности на догоспитальном этапе;
• профилактика и лечение спазма коронарных артерий при использовании сердечного катетера.

Внутривенное введение

• Острый инфаркт миокарда, в том числе осложнённый острой левожелудочковой недостаточностью;
• нестабильная стенокардия;
• отёк лёгких.

Накожное применение

Профилактика приступов стенокардии.

• Повышенная чувствительность к изосорбида динитрату или другим органическим нитратам;
• острая сосудистая недостаточность (сосудистый коллапс);
• тяжёлая артериальная гипотензия (сАД ниже 90 мм рт.ст., дАД ниже 60 мм рт.ст.);
• тяжёлая гиповолемия;
• кардиогенный шок, если невозможна коррекция конечного диастолического давления левого желудочка с помощью внутриаортальной контрпульсации или препаратов с положительным инотропным действием;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• констриктивный перикардит;
• тампонада сердца;
• тяжёлый аортальный, субаортальный и митральный стеноз;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• кровоизлияние в мозг;
• тяжёлая анемия;
• одновременный приём ингибиторов ФДЭ-5 (в том числе силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил), поскольку они потенцируют антигипертензивное действие нитратов;
• одновременное применение со стимулятором растворимой гуанилатциклазы — риоцигуатом;
• возраст пациентов до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Низкое давление наполнения левого желудочка, в том числе при остром инфаркте миокарда, нарушении функции левого желудочка (например при левожелудочковой недостаточности), необходимо избегать снижения сАД менее 90 мм рт.ст.;
• аортальный и/или митральный стеноз лёгкой и средней степени;
• склонность к ортостатическим нарушениям сосудистой регуляции; заболевания, сопровождающиеся повышением внутричерепного давления (в том числе гемморагический инсульт, черепно-мозговая травма);
• тяжёлая почечная недостаточность;
• тяжёлая печёночная недостаточность (риск развития метгемоглобинемии);
• гипертиреоз;
• закрытоугольная форма глаукомы (риск повышения внутриглазного давления);
• пожилой возраст;
• недостаточное и неполноценное питание;
• истощённые пациенты.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения изосорбида динитрата при беременности не проведено.

В исследованиях репродуктивности, проведённых на крысах и кроликах в дозах, достигающих уровня материнской токсичности, не было выявлено признаков вредного воздействия изосорбида динитрата на плод.

Применение изосорбида динитрата возможно только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, и должно проводиться под контролем врача.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения изосорбида динитрата в период грудного вскармливания не проведено.

В случае применения препарата рекомендуется отказаться от кормления грудью.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости препарата и лекарственной формы.

При приёме внутрь разовая доза составляет 10–120 мг, частота приёма 1–5 раз в сутки, в зависимости от показаний и применяемой лекарственной формы.

При сублингвальном или буккальном применении разовая доза — 5–10 мг, частота приёма зависит от показаний и реакции пациента на лечение.

При впрыскивании в полость рта применяют 1–3 дозы с интервалом около 30 секунд на фоне задержки дыхания. При остром инфаркте миокарда и острой сердечной недостаточности начальная доза составляет 1–3 впрыскивания. Если через 5 минут не наступает улучшения, впрыскивание можно повторять при условии постоянного контроля артериального давления и частоты сердечных сокращений. Для профилактики коронарного спазма в случае катетеризации следует применить 1–2 дозы непосредственно перед процедурой.

При внутривенном введении режим дозирования зависит от клинической ситуации и применяемой лекарственной формы.

Для накожного применения начальная доза — 1 г на ночь, перед сном, а при необходимости и утром.

Частота побочных эффектов приведена согласно классификации ВОЗ: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100 и менее 1/10); нечасто (более 1/1 000 и менее 1/100); редко (более 1/10 000 и менее 1/1 000); очень редко (менее 1/10 000); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту развития не представляется возможным).

Со стороны центральной нервной системы

Очень часто — головные боли (нитратные головные боли) в начале лечения, которые, как правило, исчезают при дальнейшем применении препарата; часто — лёгкое головокружение, сонливость, нечёткость зрительного восприятия; частота неизвестна — заторможенность (особенно в начале лечения), ишемия мозга.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия; нечасто — парадоксальное усиление приступов стенокардии, коллапс (сопровождающийся брадиаритмией и обмороком); частота неизвестна — выраженное снижение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — жжение языка; нечасто — тошнота, рвота; очень редко — изжога; частота неизвестна — сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожных покровов

Нечасто — кожные аллергические реакции (в том числе кожная сыпь), приливы крови к коже лица; очень редко — ангионевротический отёк, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна — эксфолиативный дерматит.

Прочие

Часто — астения. Возможно развитие толерантности, в том числе перекрёстной к другим нитратам.

Длительное применение препарата может вызывать преходящую гипоксемию вследствие относительного перераспределения кровотока в гиповентилируемые альвеолярные участки (у пациентов с ишемической болезнью сердца может приводить к гипоксии миокарда).

Симптомы

Выраженное снижение артериального давления (менее 90 мм рт.ст.), бледность, повышенное потоотделение, нитевидный пульс, тахикардия, постуральное головокружение, пульсирующая головная боль, астения, обморок, тошнота, рвота, диарея, метгемоглобинемия (сопровождается тахипноэ, чувством тревоги, потерей сознания, остановкой сердца). При применении высоких доз изосорбида динитрата может повышаться внутричерепное давлениеH3

Лечение

В лёгких случаях — перевод пациента в положение лёжа с приподнятыми ногами или опущенным головным концом кровати; в более серьёзных случаях, при выраженном снижении артериального давления — восполнение объёма циркулирующей крови, введение норэпинефрина (норадреналина) или вазоконстрикторов (сосудосуживающие препараты), в том числе фенилэфрин, допамин (применение эпинефрина (адреналина) не рекомендуется); при метгемоглобинемии — аскорбиновая кислота — 1 г внутрь или в форме натриевой соли — внутривенно 0,1–0,15 мл/кг 1 % раствора (до 50 мл), оксигенотерапия, искусственная вентиляция лёгких, гемодиализ.

При сочетании с адсорбентами, вяжущими и обволакивающими средствами уменьшается абсорбция изосорбида динитрата.

При одновременном применении антигипертензивных средств, периферических вазодилататоров, блокаторов кальциевых каналов, β-адреноблокаторов, антипсихотических средств (нейролептиков), трициклических антидепрессантов, ингибиторов ФДЭ, этанола возможно усиление гипотензивного эффекта.

При сочетании с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

С симпатомиметическими средствами возможно снижение антиангинального эффекта изосорбида динитрата.

Дигидроэрготамин — изосорбида динитрата может влиять на повышение концентрации и усиление действия дигидроэрготамина.

Норэпинефрин — снижение терапевтического действия норэпинефрина при сочетании с изосорбида динитратом.

Силденафил — увеличивается риск развития тяжёлой артериальной гипотензии и инфаркта миокарда.

В период терапии необходим контроль артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Следует избегать резкой отмены препарата, дозу снижать постепенно.

Частое назначение и высокие дозы могут вызывать развитие толерантности, в этом случае рекомендуется отмена на 24–48 часов, или после 3–6 недель регулярного приёма делать перерыв на 3–5 дней, заменив на это время препарат другими антиангинальными средствами.

Особенно тщательное врачебное наблюдение необходимо при остром инфаркте миокарда со сниженным давлением наполнения желудочков.

Не должен применяться у пациентов, которые непосредственно перед этим принимали ингибиторы ФДЭ-5 (в том числе силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил).

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

В период лечения не рекомендуется водить транспортные средства и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, так как при регулярном применении изосорбид динитрат снижает способность к концентрации внимания и скорость психомоторных реакций.

• АТХ

  C01DA08, C05AE02

• Фармакологические группы

  Вазодилататоры

  Нитраты и нитратоподобные средства

• Коды МКБ 10

  I20 Стенокардия [грудная жаба]

  I20.0 Нестабильная стенокардия

  I20.1 Стенокардия с документально подтверждённым спазмом

  I21 Острый инфаркт миокарда

  I25 Хроническая ишемическая болезнь сердца

  I25.2 Перенесённый в прошлом инфаркт миокарда

  I27.0 Первичная лёгочная гипертензия

  I50.0 Застойная сердечная недостаточность

  I50.1 Левожелудочковая недостаточность

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)