Кабазитаксел

Кабазитаксел — противоопухолевый препарат, действует путём разрушения клеточной сети микротрубочек. Кабазитаксел связывается с тубулином, способствует сборке тубулина в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к стабилизации микротрубочек, что в итоге ингибирует митотическую и интерфазную активность клетки.

Кабазитаксел продемонстрировал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам. Активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме этого, кабазитаксел показал активность в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Оценка эффективности и безопасности кабазитаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном была проведена у пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела (в общей сложности — 755 пациентов).

Больные получали кабазитаксел в дозе 25 мг/м² внутривенно каждые 3 недели в течение максимум 10 циклов в сочетании с ежедневным приёмом внутрь преднизона или преднизолона в дозе 10 мг/сут. В группе сравнения пациенты получали митоксантрон в дозе 12 мг/м² внутривенно каждые 3 недели в сочетании с ежедневным приёмом внутрь преднизона или преднизолона в дозе 10 мг/сут.

Общая выживаемость была более продолжительной в группе кабазитаксела с 30 % снижением риска смерти в сравнении с группой митоксантрона (медиана выживаемости — 15,1 (14,1–16,3) и 12,7 (11,6–13,7) месяца соответственно).

Наблюдалось увеличение продолжительности выживаемости до прогрессирования заболевания в группе кабазитаксела по сравнению с группой митоксантрона 2,8 (2,4–3) месяца против 1,4 (1,4–1,7) месяца соответственно.

Имелась достоверно большая частота ремиссий заболевания, составляющая 14,4 % у пациентов, получавших кабазитаксел, по сравнению с 4,4 % у пациентов в группе митоксантрона.

Не было статистически значимых различий в обеих группах в отношении прогрессирования боли или ремиссии боли.

Популяционный анализ фармакокинетических показателей проводился у 170 пациентов, включая пациентов с местнораспространёнными сóлидными опухолями, метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком предстательной железы. Эти пациенты получали дозы кабазитаксела в диапазоне 10–30 мг/м² еженедельно или каждые 3 недели.

Абсорбция

После одночасовой внутривенной инфузии кабазитаксела в дозе 25 мг/м² у пациентов с метастатическим раком предстательной железы максимальная плазменная концентрация (C_max) кабазитаксела достигалась к концу одночасовой инфузии, среднее значение C_max составляло 226 нг/мл. Среднее значение AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») составляло 991 нг × ч/мл.

У пациентов с местнораспространёнными сóлидными опухолями не наблюдалось больших отклонений в дозопропорциональности концентраций кабазитаксела в плазме крови в диапазоне доз 10–30 мг/м².

Распределение

Объём распределения в равновесном состоянии (V_ss) составлял 4 870 л (2 640 л/м² — для пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1,84 м²). In vitro связь кабазитаксела с человеческими сывороточными белками составляла 89–92 % и была ненасыщаемой до концентрации 50 000 нг/мл, которая превышает C_max, наблюдавшуюся при клиническом применении препарата. Кабазитаксел, главным образом, связывается с сывороточным альбумином (82 %) и липопротеидами (87,9 % для липопротеинов высокой плотности, 69,8 % для липопротеинов низкой плотности и 55,8 % для липопротеинов очень низкой плотности). In vitro в человеческой крови соотношения концентрации в крови и концентрации в плазме крови находятся в диапазоне 0,9–0,99, что указывает на одинаковое распределение кабазитаксела в крови и плазме крови.

Исследования на животных показали, что кабазитаксел и его метаболиты экскретируются в грудное молоко, а кабазитаксел проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (≥95 %), главным образом, с помощью изоферментов подсемейства CYP3A (80–90 %). Кабазитаксел является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Помимо него в плазме крови было идентифицировано 7 метаболитов (включая 3 активных, образующихся в результате О-деметилирования). Концентрация в плазме крови главного из них составляет 5 % от концентрации в плазме крови неизменённого кабазитаксела. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся почками (с мочой) и кишечником (с калом).

По данным исследований in vitro, потенциальный риск ингибирования кабазитакселом в клинически значимых концентрациях печёночного метаболизма возможен в отношении препаратов, которые, главным образом, являются субстратами изоферментов подсемейства CYP3A. Однако отсутствует какой-либо потенциальный риск ингибирования метаболизма препаратов, которые являются субстратами других изоферментов CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1 и 2D6), а также in vitro кабазитаксел не индуцирует изоферменты подсемейства CYP1A, изофермент CYP2C9 и изоферменты подсемейства CYP3A.

Исследования по взаимодействию, проведённые у человека, показали, что кабазитаксел (вводимый в виде одночасовой внутривенной инфузии в дозе 25 мг/м²) не изменял плазменных концентраций мидазолама, эталонного субстрата изоферментов подсемейства CYP3A. Таким образом, in vivo кабазитаксел не ингибирует изоферменты подсемейства CYP3A.

Сильные индукторы или ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A могут изменять плазменные концентрации кабазитаксела в плазме крови, так как кабазитаксел в основном метаболизируется с помощью изоферментов подсемейства CYP3A.

Преднизолон или преднизон, принимаемые в дозе 10 мг/сут, не изменяют фармакокинетику кабазитаксела.

In vitro кабазитаксел не ингибирует белки множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам (MRP1 и MRP2) или транспортёр органических катионов (OCT1). Кабазитаксел ингибирует транспорт Р-гликопротеина (P-gP) (дигоксин, винбластин), белков резистентности к химиотерапевтическим препаратам при раке молочной железы (BCRP) (метотрексат) и полипептидов, транспортирующих органические анионы (OATP1BЗ) (холецистокинин — CCK8), в концентрациях, как минимум, в 15 раз превышающих концентрации, наблюдаемые в клинических условиях, а также ингибирует транспорт OATP1B1 (эстрадиол-17β-глюкуронид) в концентрациях, только в 5 раз превышающих таковые, наблюдаемые в клинических условиях. Поэтому в дозе 25 мг/м² риск взаимодействия кабазитаксела in vivo с субстратами MRP, OCT1, P-gp, BCRP и OATP1BЗ маловероятен. Риск взаимодействия кабазитаксела с транспортёром OATP1B1 возможен, в особенности, во время проведения внутривенной инфузии (1 час) и до 20 минут после окончания инфузии.

Выведение

После одночасовой внутрвиенной инфузии ¹⁴C-кабазитаксела (меченного радиоизотопом кабазитаксела) в дозе 25 мг/м² онкологическим больным приблизительно 80 % введённой дозы выводится в течение 2 недель. Кабазитаксел, главным образом, выводится из организма через кишечник (с калом) в виде многочисленных метаболитов (76 % дозы); в то время как почечная экскреция кабазитаксела и его метаболитов составляет менее 4 % от введённой дозы (2,3 % введённой дозы выводится с мочой в неизменённом виде).

Кабазитаксел имеет высокий плазменный клиренс, составляющий 48,5 л/ч (26,44 л/ч/м² — у пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1,84 м²), и длительный период полувыведения, составляющий 95 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

При популяционном анализе фармакокинетических данных пациентов в возрасте 65 лет и старше не наблюдалось какого-либо влияния возраста на фармакокинетику кабазитаксела.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность кабазитаксела у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Печёночная недостаточность

Кабазитаксел выводится из организма в основном путём печёночного метаболизма. Печёночная недостаточность лёгкой (общий билирубин сыворотки крови >1 и ≤1,5 × ВГН [верхняя граница нормы] или ACT [аспартатаминотрансфераза] сыворотки крови >1,5 × ВГН) и средней (общий билирубин >1,5 и ≤3 × ВГН) степени тяжести не оказывала влияния на фармакокинетику кабазитаксела у пациентов в специальном исследовании. У пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени (общий билирубин >3 × ВГН) наблюдалось снижение клиренса кабазитаксела на 39 %, что указывает на влияние тяжёлой степени печёночной недостаточности на фармакокинетику препарата.

Почечная недостаточность

Кабазитаксел незначительно выводится почками (2,3 % от дозы). Никаких официальных фармакокинетических исследований кабазитаксела у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Однако популяционный фармакокинетический анализ, проведённый по данным 170 пациентов, в составе которых было 14 пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина — в пределах 30–50 мл/мин) и 59 пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), показал, что почечная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести не оказывала существенного влияния на фармакокинетику кабазитаксела. Это было подтверждено сравнительным исследованием фармакокинетики у пациентов с сóлидными опухолями с нормальной функцией почек (8 пациентов), пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (8 пациентов) и пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (9 пациентов), которые получали лечение кабазитакселом в виде внутривенной инфузии в дозе до 25 мг/м². В исследовании было два пациента с клиренсом креатинина <15 мл/мин/1,73 м² (8 мл/мин/1,73 м² и 14 мл/мин/1,73 м²). Следовательно, имеются ограниченные данные о применении кабазитаксела у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Результаты исследования фармакокинетики и безопасности кабазитаксела на 8 пациентах показали, что тяжёлая почечная недостаточность не оказывала значительное влияние на фармакокинетику и безопасность кабазитаксела.

Фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными средствами

Кабазитаксел, главным образом, метаболизируется с помощью изоферментов подсемейства CYP3A. Курсовой приём кетоконазола (400 мг 2 раза в сутки), сильного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, приводил к уменьшению клиренса кабазитаксела на 20 % с соответствующим увеличением его AUC на 25 %. Одновременное применение апрепитанта, умеренного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, не оказывало эффекта на клиренс и системную экспозицию кабазитаксела. Курсовой приём рифампина (600 мг 1 раз в сутки), сильного индуктора изоферментов подсемейства CYP3A, приводил к увеличению клиренса на 21% и соответствующему уменьшению AUC на 17%.

Гормонорезистентный метастатический рак предстательной железы у пациентов, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела (в комбинации с преднизолоном или преднизоном).

• Повышенная чувствительность к кабазитакселу;
• повышенная чувствительность к другим таксанам;
• количество нейтрофилов в периферической крови менее 1 500/мм³;
• печёночная недостаточность (билирубин ≥1 × ВГН, ACT и/или АЛТ ≥1,5 × ВГН);
• одновременное применение с вакциной к жёлтой лихорадке, также другими живыми ослабленными вакцинами;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет.

• Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин);
• пациенты с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл;
• пациенты с состояниями или заболеваниями, которые делают их предрасположенными к развитию нейтропении и/или увеличению осложнений при продолжительной нейтропении (возраст старше 65 лет, низкие показатели общего состояния, низкая масса тела, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении; предшествующая интенсивная лучевая терапия, другие серьёзные сопутствующие заболевания) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения, возможно профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ));
• пациенты с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений;
• пациенты с нейтропенией;
• пациенты пожилого возраста;
• пациенты, одновременно принимающие нестероидные противовоспалительные препараты, антиагреганты или антикоагулянты;
• пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, такими, как язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе;
• пациенты с алкоголизмом, с заболеваниями печени и эпилепсией;
• пациенты с ранее проведённой лучевой терапией абдоминально-тазовой области;
• пациенты, одновременно принимающие сильные/умеренные ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A и сильные индукторы изоферментов подсемейства CYP3A;
• пациенты, одновременно принимающие препараты зверобоя продырявленного.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения кабазитаксела при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки эмбриотоксичности, фетотоксичности и абортивности.

В период лечения кабазитакселом и как минимум в течение 6-х месяцев после окончания женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции, препарат может вызывать генные мутации и хромосомное повреждение.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если кабазитаксел применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение кабазитаксела во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения кабазитаксела в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли кабазитаксел в человеческое грудное молоко.

Экспериментальные исследования показали выделение кабазитаксела в молоко лактирующих животных.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата (возможно развитие тяжёлых побочных эффектов у ребёнка).

Планирование беременности

Пациентам, которым планируется лечение кабазитакселом, рекомендуется провести криоконсервацию спермы перед началом лечения.

Женщинам и мужчинам во время лечения и как минимум в течение 6-х месяцев после окончания терапии кабазитакселом следует использовать надёжные способы контрацепции.

Особые указания

В период лечения и в течение 6 месяцев после его окончания необходимо полностью исключить забор крови у потенциальных доноров для полного исключения возможности попадания этой крови беременным пациенткам.

В связи с возможным поступлением кабазитаксела в семенную жидкость, мужчины, получающие кабазитаксел, во время лечения должны предотвращать контакт эякулята с тканями другого человека.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от стадии заболевания, схемы противоопухолевой терапии, переносимости кабазитаксела и лекарственной формы.

Применение препарата кабазитаксела должно проводиться только в специализированных онкологических отделениях под наблюдением врача, имеющего специальную подготовку по проведению противоопухолевой химиотерапии. В отделении должны быть необходимые условия и медикаменты для оказания помощи при возникновении реакций гиперчувствительности, таких как снижение артериального давления и бронхоспазм.

Для уменьшения риска развития и тяжести реакций гиперчувствительности перед введением кабазитаксела проводится премедикация следующими лекарственными препаратами для внутривенного введения: антигистаминные средства (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг или аналогичный препарат в эквивалентных дозах); глюкокортикостероиды (дексаметазон 8 мг или эквивалентные дозы другого глюкокортикостероида); блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов (ранитидин или аналогичный препарат в эквивалентных дозах). Рекомендуется профилактическое применение противорвотных средств внутрь или, при необходимости, внутривенно.

Рекомендуемая доза кабазитаксела составляет 25 мг/м² внутривенно в виде инфузии в течение 1 часа каждые 3 недели в комбинации с преднизолоном (или преднизоном) 10 мг ежедневно в течение всего периода лечения кабазитакселом.

В связи с развитием побочных реакций проводится коррекция дозы по специальной схеме.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — септический шок (все случаи ≥3-й степени тяжести); сепсис (все случаи ≥3-й степени тяжести); целлюлит, инфекции мочевыводящих путей всех степеней тяжести; грипп; цистит; инфекции верхних дыхательных путей; герпес зостер; кандидамикоз; нечасто — целлюлит ≥3-й степени тяжести, цистит ≥3-й степени тяжести.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — нейтропения всех степеней тяжести, включая нейтропению с клиническими проявлениями ≥3-й степени тяжести; анемия всех степеней тяжести; лейкопения всех степеней тяжести; тромбоцитопения; часто — фебрильная нейтропения, тромбоцитопения ≥3-й степени тяжести. Нейтропенические инфекции, нейтропенический сепсис и септический шок в некоторых случаях приводили к смертельному исходу. Было показано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть нейтропении.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто — реакции гиперчувствительности, в том числе и тяжёлые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение артериального давления и бронхоспазм.

Нарушения со стороны обмена веществ

Очень часто — анорексия; часто — обезвоживание всех степеней тяжести, гипергликемия, гипокалиемия; нечасто — анорексия ≥3-й степени тяжести, гипергликемия ≥3-й степени тяжести, гипокалиемия ≥3-й степени тяжести.

Нарушения психики

Часто — беспокойство, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто — дисгевзия (извращение вкуса); часто — периферическая нейропатия: периферическая сенсорная нейропатия (парестезия, дизестезия, гипестезия) и периферическая моторная нейропатия; головокружение, головная боль, летаргия, ишиас; нечасто — периферическая нейропатия ≥3-й степени тяжести; периферическая сенсорная нейропатия ≥3-й степени тяжести, летаргия ≥3-й степени тяжести, ишиас ≥3-й степени тяжести.

Нарушения со стороны органов зрения

Часто — конъюнктивит, усиленное слезоотделение.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения

Часто — звон в ушах, вертиго (чувство отклонения или кружения собственного тела или окружающих предметов).

Нарушения со стороны сердца

Часто — мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий), тахикардия (ни одного случая тахикардии ≥3-й степени тяжести); нечасто — мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий) ≥3-й степени тяжести. При приёме кабазитаксела наблюдались случаи развития сердечной недостаточности (у двух пациентов). Один пациент в группе кабазитаксела умер от сердечной недостаточности. Наблюдались фатальные фибрилляция желудочков у 1 пациента и остановка сердца у 2 пациентов. Однако ни один из этих случаев не был расценён исследователями как связанный с кабазитакселом.

Нарушения со стороны сосудов

Часто — снижение артериального давления, тромбоз глубоких вен всех степеней тяжести, ортостатическая гипотония, приливы крови к коже лица с чувством жара, гиперемия; нечасто — снижение/повышение артериального давления ≥3-й степени тяжести, ортостатическая гипотония ≥3-й степени тяжести.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — одышка, кашель; часто — одышка ≥3-й степени тяжести, боль в ротовой полости и полости глотки, пневмония всех степеней тяжести.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальные боли; часто — диарея ≥3-й степени тяжести, тошнота ≥3-й степени тяжести, рвота ≥3-й степени тяжести, запор ≥3-й степени тяжести, абдоминальные боли ≥3-й степени тяжести, диспепсия, боли в эпигастральной области, геморрой, желудочно-пищеводная рефлюксная болезнь, кровотечение из прямой кишки, сухость слизистой оболочки полости рта, вздутие живота; нечасто — кровотечение из прямой кишки ≥3-й степени тяжести, сухость слизистой оболочки полости рта ≥3-й степени тяжести, вздутие живота ≥3-й степени тяжести; неизвестная частота — сообщалось о развитии колита, энтероколита, гастрита, нейтропенического энтероколита, желудочно-кишечного кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, кишечной непроходимости и кишечной обструкции.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — алопеция; часто — сухость кожи, эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто — боли в позвоночнике, артралгия; часто — боли в позвоночнике ≥3-й степени тяжести, артралгия ≥3-й степени тяжести, боли в конечностях всех степеней тяжести, мышечные спазмы, миалгия, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки, боли по боковым поверхностям туловища; нечасто — миалгия ≥3-й степени тяжести, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки ≥3-й степени тяжести, боли по боковым поверхностям туловища ≥3-й степени тяжести.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто — гематурия; часто — острая почечная недостаточность всех степеней тяжести; почечная недостаточность всех степеней тяжести; дизурия; почечная колика; гематурия ≥3-й степени тяжести; поллакиурия; гидронефроз; задержка мочи; недержание мочи; обструкция мочеточников всех степеней тяжести; нечасто — почечная колика ≥3-й степени тяжести, поллакиурия ≥3-й степени тяжести, гидронефроз ≥3-й степени тяжести, задержка мочи ≥3-й степени тяжести.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Часто — боли в области малого таза; нечасто — боли в области малого таза ≥3-й степени тяжести.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — слабость, астения, пирексия; часто — слабость ≥3-й степени тяжести; астения ≥3-й степени тяжести; пирексия ≥3-й степени тяжести; периферические отёки; воспаление слизистых оболочек; боли всех степеней тяжести; боли в грудной клетке; отёки; озноб; недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто — снижение массы тела, увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови; нечасто — увеличение сывороточной концентрации билирубина, увеличение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) в сыворотке крови.

Hежелательные реакции у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Из 371 пациента, получавших кабазитаксел в исследовании по лечению рака предстательной железы, 240 пациентов были в возрасте 65 лет и старше, из них 70 пациентов — старше 75-летнего возраста. Следующие неблагоприятные реакции встречались на ≥5 % чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами более молодого возраста: слабость, нейтропения с клиническими проявлениями, астения, пирексия, головокружение, инфекции мочевыводящих путей и обезвоживание.

Частота следующих неблагоприятных явлений ≥3-й степени тяжести была выше у пациентов старше 65-летнего возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста: нейтропения по результатам лабораторных анализов, нейтропения с клиническими проявлениями и фебрильная нейтропения.

Симптомы

Усиление дозозависимых побочных эффектов, таких как симптомы подавления костномозгового кроветворения и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Лечение

Отсутствует известный антидот кабазитаксела. В случае передозировки пациент должен быть помещён в специализированное отделение под тщательное медицинское наблюдение. После того, как станет известно о передозировке, пациенты должны, как можно скорее, начать получать Г- КСФ. Также следует проводить другое симптоматическое лечение.

Ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A

Метаболизм кабазитаксела изменяется при одновременном применении веществ, известных как сильные ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол).

Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A. Если нельзя избежать одновременного применения кабазитаксела и сильного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, следует рассмотреть вопрос о тщательном наблюдении за пациентом и снижении дозы кабазитаксела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кабазитаксела и умеренных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A.

Индукторы изоферментов подсемейства CYP3A

Метаболизм кабазитаксела изменяется при одновременном применении веществ, известных как сильные индукторы изоферментов подсемейства CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал).

Следует избегать одновременного применения сильных индукторов изоферментов подсемейства CYP3A, так как они могут уменьшить системную экспозицию кабазитаксела.

Зверобой продырявленный

Пациенты, получающие лечение кабазитакселом, должны воздерживаться от приёма препаратов травы зверобоя продырявленного (так как он также является индуктором изофермента CYP3A4).

Субстраты транспортного полипептида органических анионов (OATP1B1)

In vitro кабазитаксел также продемонстрировал способность ингибировать OATP1B1. Риск взаимодействия с субстратами OATP1B1 (например, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), валсартаном, репаглинидом) является возможным во время проведения внутривенной инфузии (1 час) и до 20 минут после её окончания, и в это время возможно увеличение системной экспозиции субстратов OATP1B1. Рекомендуется соблюдение следующих временных интервалов при одновременном применении субстратов OATP1B: принимать их за 12 часов до введения кабазитаксела и через как минимум, 3 часа после введения кабазитаксела.

Преднизолон/преднизон

Преднизолон/преднизон, принимаемые по 10 мг ежедневно, не оказывают влияния на фармакокинетику кабазитаксела.

Варфарин

Кабазитаксел не ингибирует in vitro главный путь биотрансформации варфарина в 7-гидроксиварфарин, который осуществляется с помощью изофермента CYP2C9. Поэтому не ожидается какого-либо фармакокинетического взаимодействия кабазитаксела и варфарина in vivo.

Вакцинации

Применение живых вакцин или ослабленных живых вакцин у пациентов со сниженным в результате лечения химиотерапевтическими препаратами иммунитетом может приводить к развитию серьёзных или фатальных инфекций. Следует избегать вакцинации живыми ослабленными вакцинами у пациентов, получающих лечение кабазитакселом. Убитые или инактивированные вакцины применять можно; однако реакция организма на такие вакцины может быть менее выраженной.

Риск нейтропении

В соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии и/или современными утверждёнными руководствами для уменьшения риска возникновения или лечения нейтропенических осложнений (фебрильная нейтропения, продолжительная нейтропения или нейтропеническая инфекция) пациенты, получающие кабазитаксел, могут с профилактической целью получать Г-КСФ. Следует рассмотреть вопрос о первичной профилактике нейтропении с помощью Г-КСФ у пациентов высокого риска (возраст старше 65 лет, плохое общее состояние, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, интенсивная предшествующая лучевая терапия, пониженное питание, или другие серьёзные сопутствующие заболевания), которые делают пациентов предрасположенными к увеличению осложнений при продолжительной нейтропении. Было показано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть нейтропении.

Нейтропения является наиболее часто встречающейся неблагоприятной реакцией при применении кабазитаксела. Во время первого цикла (цикл 1) лечения и перед каждым новым циклом лечения требуется еженедельный контроль количества форменных элементов крови (общий анализ крови) для того, чтобы при необходимости уменьшить дозу в следующем цикле.

При развитии фебрильной нейтропении или продолжительной нейтропении, несмотря на проводимое соответствующее лечение, лечение кабазитакселом может быть продолжено только после повышения количества нейтрофилов в периферической крови до ≥1 500/мм³.

Реакции гиперчувствительности

Все пациенты перед введением кабазитаксела должны получать премедикацию.

Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй внутривенной инфузии кабазитаксела. Реакции гиперчувствительности могут развиться в течение первых минут после начала внутривенной инфузии кабазитаксела, поэтому необходимо иметь все необходимое оборудование и лекарственные препараты для оказания неотложной помощи при снижении артериального давления или развитии бронхоспазма. Могут развиваться тяжёлые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение артериального давления и бронхоспазм. При развитии тяжёлых реакций гиперчувствительности требуется немедленное прекращение внутривенной инфузии кабазитаксела и проведение необходимого лечения. Пациентам, имевшим в анамнезе тяжёлую реакцию гиперчувствительности, нельзя проводить повторное введение кабазитаксела.

Риск тошноты, рвоты, диареи и обезвоживания

Если у пациентов развивается диарея после введения кабазитаксела, им следует проводить лечение обычно применяемыми противодиарейными препаратами. Следует принимать соответствующие меры по восстановлению потерь жидкости и определению и коррекции электролитного состава сыворотки крови, особенно концентрации ионов калия. Диарея может чаще развиваться у пациентов, пациентов, которым ранее была проведена лучевая терапия абдоминально-тазовой области. Обезвоживание чаще развивается у пациентов 65 лет и старше. При развитии диареи ≥3-й степени тяжести может потребоваться отсрочка следующего цикла лечения или уменьшение дозы. Если у пациента наблюдается тошнота и рвота, возможно применение противорвотных средств.

Риск развития серьёзных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта

Сообщалось о развитии желудочно-кишечных кровотечений и перфорации, кишечной непроходимости, колита, в том числе и со смертельным исходом у пациентов, получающих лечение кабазитакселом. Следует соблюдать осторожность у пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений, а именно: у пациентов с нейтропенией, пожилого возраста, одновременно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты, получающих антиагрегантную терапию или прямые или непрямые антикоагулянты, а также у пациентов с ранее проведённой лучевой терапией тазовой области, заболеваниями желудочно-кишечного тракта, такими как язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе.

Ранними проявлениями серьёзной желудочно-кишечной токсичности могут быть такие симптомы, как боли и болезненность в области живота, лихорадка, упорный запор, диарея с нейтропенией или без нейтропении.

Следует регулярно проверять наличие этих симптомов, и в случае их возникновения должно немедленно проводиться лечение. Может потребоваться отсрочка лечения кабазитакселом или прекращение лечения им.

Периферическая нейропатия

У пациентов, получавших кабазитаксел, наблюдались случаи периферической нейропатии, периферической сенсорной нейропатии (парестезия, дизестезия) и периферической моторной нейропатии. Пациентам, получающим кабазитаксел, следует рекомендовать перед продолжением лечения информировать своего лечащего врача о развившихся у них симптомах нейропатии, таких как боль, чувство жжения, покалывание, онемение или слабость. Врач должен оценивать наличие или усиление симптомов нейропатии перед каждым циклом лечения. Введение кабазитаксела должно быть отложено до уменьшения симптомов. При персистирующей периферической нейропатии ≥2-й степени тяжести доза кабазитаксела должна быть снижения с 25 до 20 мг/м².

Риск развития почечной недостаточности

Сообщалось о нарушениях функции почек в сочетании с сепсисом, тяжёлым обезвоживанием вследствие диареи и рвоты и обструктивной уропатии. Наблюдалось развитие почечной недостаточности, включая случаи со смертельным исходом. Следует принимать соответствующие меры для выявления причины и проводить интенсивную терапию пациентов с развивающейся почечной недостаточностью. Следует мониторировать функцию почек.

При лечении кабазитакселом следует проводить адекватную гидратацию пациента. Пациенту следует рекомендовать немедленно сообщать о любых изменениях в объёме выделяемой за сутки мочи. Следует определять содержание креатинина перед лечением, при каждом исследовании общего анализа крови и в случае сообщения пациента об изменении выделения мочи. В случае развития почечной недостаточности ≥3-й степени тяжести лечение кабазитакселом должно быть прекращено.

Риск развития нарушений ритма сердца

Сообщалось о развитии нарушений ритма сердца, наиболее часто мерцательной аритмии и тахикардии.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста 65 лет и старше могут быть более предрасположены к некоторым неблагоприятным реакциям, включая нейтропению и фебрильную нейтропению.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Кабазитаксел противопоказан пациентам с печёночной недостаточностью тяжёлой степени (общий билирубин >3 × ВГН). У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (общий билирубин сыворотки крови >1 — ≤1,5 × ВГН или АСТ >1,5 × ВГН) и средней степени тяжести (общий билирубин >1 до ≤3 × ВГН) следует уменьшить дозу кабазитаксела. При этом требуется соблюдать осторожность, тщательно контролировать состояние пациентов и проводить мониторинг побочных реакций.

Пациенты с анемией

Рекомендуется с осторожностью применять кабазитаксел у пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл и следует проводить соответствующие лечебные мероприятия, направленные на повышение концентрации гемоглобина в периферической крови.

Репродуктивная функция

Вследствие возможных неблагоприятных эффектов на мужские гаметы и возможного поступления препарата в семенную жидкость, пациенты, получающие кабазитаксел, и их сексуальные партнерши должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после введения последней дозы кабазитаксела. В связи с возможным поступлением кабазитаксела в семенную жидкость, мужчины, получающие кабазитаксел, во время лечения должны предотвращать контакт эякулята с тканями другого человека.

Пациентам, которым планируется лечение кабазитакселом, рекомендуется провести криоконсервацию спермы перед началом лечения.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное с кабазитакселом применение сильных ингибиторов и индукторов изоферментов подсемейства CYP3A следует избегать, так как они могут соответственно увеличивать или уменьшать плазменную концентрацию кабазитаксела.

Вспомогательные вещества

В состав прилагающегося растворителя входит 573 мг этанола 96%, что следует учитывать при применении препарата у пациентов с алкоголизмом, а также у пациентов высокого риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Исходя из профиля безопасности кабазитаксела, он может оказывать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или пользоваться другими механизмами, так как может вызывать повышенную утомляемость и головокружение. Пациентам следует рекомендовать во время лечения воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01CD04

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства растительного происхождения

• Коды МКБ 10

  C61 Злокачественное новообразование предстательной железы

  C79.8 Вторичное злокачественное новообразование других уточнённых локализаций

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)