Канаглифлозин

Канаглифлозин обладает гипогликемическим действием.

Механизм действия

Было показано, что у пациентов с сахарным диабетом имеет место повышенная почечная реабсорбция глюкозы, что может способствовать стойкому повышению концентрации глюкозы. Натрий-глюкозный котранспортёр 2 типа (SGLT2), экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, ответственен за большую часть реабсорбции глюкозы из просвета канальца.

Канаглифлозин является ингибитором натрий-глюкозного котранспортёра 2 типа. Ингибируя SGLT2, канаглифлозин уменьшает реабсорбцию прошедшей фильтрацию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы (ППГ), тем самым повышая выведение глюкозы почками, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови при помощи инсулиннезависимого механизма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение выведения глюкозы почками посредством ингибирования SGLT2 также приводит к осмотическому диурезу, мочегонный эффект приводит к снижению систолического артериального давления; увеличение выведения глюкозы почками приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела.

В исследованиях III фазы применение канаглифлозина в дозе 300 мг до еды приводило к более выраженному снижению постпрандиального повышения концентрации глюкозы, чем при применении в дозе 100 мг. Этот эффект может быть отчасти обусловлен местным ингибированием кишечного транспортёра SGLT1 с учётом транзиторно высоких концентраций канаглифлозина в просвете кишечника до всасывания препарата (канаглифлозин является ингибитором SGLT1 с низкой активностью). В исследованиях не было выявлено мальабсорбции глюкозы при применении канаглифлозина.

Фармакодинамические эффекты

В ходе клинических исследований после однократного и многократного перорального приёма канаглифлозина пациентами с сахарным диабетом 2 типа, почечный порог для глюкозы дозозависимо уменьшался, выведение глюкозы почками увеличивалось. Начальное значение почечного порога для глюкозы составляло около 13 ммоль/л, максимальное снижение 24-часового среднего почечного порога глюкозы наблюдалось при применении канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз в сутки и составляло от 4 до 5 ммоль/л, что свидетельствует о низком риске возникновения гипогликемии на фоне лечения. В ходе клинического исследования применения канаглифлозина в дозах от 100 мг до 300 мг 1 раз в сутки пациентами с сахарным диабетом 2 типа в течение 16 дней снижение почечного порога для глюкозы и увеличение выведения глюкозы почками было постоянным. При этом концентрация глюкозы в плазме крови снижалась дозозависимо в первый день применения с последующим устойчивым снижением концентрации глюкозы в плазме крови натощак и после еды.

Применение канаглифлозина однократно в дозе 300 мг перед приёмом смешанной пищи пациентами с сахарным диабетом 2 типа вызывало задержку всасывания глюкозы в кишечнике и снижение постпрандиальной гликемии посредством почечного и внепочечного механизмов.

В ходе клинических исследований 60-ти здоровых добровольцев получали однократно перорально канаглифлозин в дозе 300 мг, канаглифлозин в дозе 1 200 мг (в 4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы), моксифлоксацин и плацебо. Не было отмечено значимых изменений интервала QTc ни при применении канаглифлозина в рекомендованной дозе 300 мг, ни при применении канаглифлозина в дозе 1 200 мг. При применении канаглифлозина в дозе 1 200 мг максимальная плазменная концентрация (C_max) канаглифлозина была примерно в 1,4 раза выше максимальной равновесной концентрации (C_ss) после приёма канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз в сутки.

Гликемия натощак

В ходе клинических исследований применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к терапии одним или двумя пероральными гипогликемическими препаратами приводило к среднему изменению гликемии натощак от исходного уровня в сравнении с плацебо от -1,2 ммоль/л до -1,9 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от -1,9 ммоль/л до -2,4 ммоль/л — при применении канаглифлозина в дозе 300 мг, соответственно. Данный эффект был близок к максимальному после первого дня терапии и сохранялся в течение всего периода лечения.

Постпрандиальная гликемия

В ходе клинических исследований применения канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнительной терапии к одному или двум пероральным гипогликемическим средствам проводилось измерение постпрандиальной гликемии после проведения теста толерантности к глюкозе со стандартизированным смешанным завтраком. Применение канаглифлозина приводило к среднему снижению уровня постпрандиальной гликемии в сравнении с исходным уровнем по отношению к плацебо от -1,5 ммоль/л до -2,7 ммоль/л — при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от -2,1 ммоль/л до -3,5 ммоль/л — при применении канаглифлозина и дозе 300 мг, соответственно, в связи со снижением концентрации глюкозы до еды и снижением колебаний уровня постпрандиальной гликемии.

Функция β-клеток

Исследования применения канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа указывают на улучшение функции β-клеток, согласно данным оценки модели гомеостаза в отношении функции β-клеток (homeostatic model-2 assessment index %B; HOMA2-%B) и улучшение скорости секреции инсулина при проведении теста толерантности к глюкозе со смешанным завтраком.

Фармакокинетика канаглифлозина у здоровых добровольцев сходна с фармакокинетикой канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После однократного приёма внутрь канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг здоровыми добровольцами канаглифлозин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (среднее значение TC_max) достигается через 1–2 часа. Плазменные C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») канаглифлозина увеличивались дозопропорционально при применении препарата в дозах от 50 мг до 300 мг. Кажущийся конечный период полувыведения (T_½) составил 10,6 ч и 13,1 ч при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг, соответственно. Равновесное состояние достигалось через 4–5 дней после начала терапии канаглифлозином в дозе 100 мг или 300 мг 1 раз в сутки.

Фармакокинетика канаглифлозина не зависит от времени, накопление препарата в плазме достигает 36 % после многократного приёма.

Абсорбция

Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина составляет примерно 65 %. Употребление пищи с высоким содержанием жиров не влияло на фармакокинетику канаглифлозина; поэтому канаглифлозин можно принимать как вместе с пищей, так и без неё. Однако с учётом способности канаглифлозина снижать повышение постпрандиальной гликемии вследствие замедления всасывания глюкозы в кишечнике, рекомендуется принимать канаглифлозин перед первым употреблением пищи.

Распределение

Средний объём распределения (V_d) канаглифлозина в равновесном состоянии после однократной внутривенной инфузии у здоровых лиц составил 119 л, что свидетельствует об обширном распределении в тканях. Канаглифлозин в значительной степени связывается с белками плазмы (99 %), в основном с альбумином. Связывание с белками не зависит от концентрации канаглифлозина в плазме. Связывание с белками плазмы значимо не изменяется у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью.

Биотрансформация

О-глюкуронирование является основным путём метаболизма канаглифлозина. Глюкуронирование происходит в основном с участием UGT1A9 и UGT2B4 до двух неактивных О-глюкуронидных метаболитов. CYP3A4-опосредованный (окислительный) метаболизм канаглифлозниа в организме человека минимален (приблизительно 7 %).

Элиминация

После приёма однократной дозы ¹⁴C-канаглифлозина перорально здоровыми добровольцами 41,5 %, 7 % и 3,2 % введённой радиоактивной дозы обнаруживалось в кале в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и О-глюкуронидного метаболита, соответственно. Кишечно-печёночная циркуляция канаглифлозина была незначительна.

Приблизительно 33 % введённой радиоактивной дозы было обнаружено в моче, в основном в виде О-глюкуронидных метаболитов (30,5 %). Менее 1 % дозы выводится в виде неизменённого канаглифлозина почками. Почечный клиренс при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг варьировал от 1,30 до 1,55 мл/мин.

Канаглифлозин относится к препаратам с низким клиренсом, средний системный клиренс составляет примерно 192 мл/мин у здоровых лиц после внутривенного введения.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Почечная недостаточность не влияла на C_max канаглифлозина. По сравнению со здоровыми добровольцами, сывороточный показатель AUC канаглифлозина увеличивался примерно на 15 %, 29 % и 53 % у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности, соответственно, но был одинаков у здоровых добровольцев и пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью. Данное повышение AUC канаглифлозина не было расценено как клинически значимое.

Не рекомендуется применение канаглифлозина у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, терминальной стадией хронической почечной недостаточности, пациентам, находящимся на диализе, так как не ожидается, что канаглифлозин будет эффективен у этих пациентов. Выведение канаглифлозина посредством диализа было минимальным.

Пациенты с нарушением функции печени

После применения канаглифлозина в дозе 300 мг однократно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с нарушением функции печени класса A по шкале Чайлд-Пью (нарушением функции печени лёгкой степени тяжести) показатели C_max и AUC_∞ повышались на 7 % и 10 %, соответственно, и снижались на 4 % и повышались на 11 %, соответственно, у пациентов с нарушением функции печени класса B по шкале Чайлд-Пью (нарушением функции печени средней степени тяжести). Эти различия не расцениваются как клинически значимые. Коррекции дозы у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести не требуется. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) отсутствует, поэтому противопоказано применение канаглифлозина у данной группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина.

Дети (<18 лет)

Исследования фармакокинетики канаглифлозина у детей не проводились.

Другие группы пациентов

Коррекции дозы с учётом пола, расы/этнической принадлежности или индекса массы тела не требуется. Эти характеристики не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина, согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа.

Сахарный диабет типа 2 у взрослых в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля в качестве средства монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами, включая инсулин.

• Повышенная чувствительность к канаглифлозину;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• почечная недостаточность тяжёлой степени;
• печёночная недостаточность тяжёлой степени;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения канаглифлозина при беременности не проведено.

Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое неблагоприятное токсическое воздействие в отношении репродуктивной системы.

Применение канаглифлозина противопоказано в период беременности (особенно не рекомендуется во II и III триместрах).

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения канаглифлозина в период грудного вскармливания не проведено.

Канаглифлозин проникает в грудное молоко.

Не рекомендовано применение в период кормления грудью.

Фертильность

Влияние канаглифлозина на фертильность у человека не изучено. Влияния на фертильность в ходе исследований на животных не наблюдалось.

Безопасность и эффективность применения канаглифлозина у детей не изучались.

Канаглифлозин рекомендуется принимать внутрь один раз в день, желательно до завтрака.

Взрослые (>18 лет)

Рекомендуемая доза канаглифлозина составляет 100 мг или 300 мг один раз в день; приём предпочтительно осуществлять до завтрака.

При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производными сульфонилмочевины), для уменьшения риска гипогликемии может рассматриваться возможность применения более низких доз вышеуказанных препаратов.

Канаглифлозин обладает мочегонным действием. У пациентов, получавших диуретики, у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести [со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) от 30 до <60 мл/мин/1,73 м²] или пациентов в возрасте >75 лет отмечалось более частое развитие нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объёма (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия). Таким образом, у этих пациентов рекомендуется применение канаглифлозина в начальной дозе 100 мг один раз в день. У пациентов с признаками гиповолемии рекомендуется корректировка данного состояния до начала лечения канаглифлозином. У пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг с хорошей переносимостью, которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы её следует принять как можно скорее; однако, не следует принимать двойную дозу в течение одного дня.

Особые категории пациентов

Пожилые пациенты

Пациентам в возрасте ≥75 лет в качестве начальной дозы следует назначать 100 мг один раз в день. При хорошей переносимости дозы 100 мг, пациентам, которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) от 60 до <90 мл/мин/1,73 м²), корректировки дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести рекомендуется применение препарата в начальной дозе 100 мг один раз в день. При хорошей переносимости дозы 100 мг, пациентам, которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг. Канаглифлозин не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²), терминальной стадией хронической почечной недостаточности или у пациентов, находящихся на диализе, поскольку ожидается, что в этих популяциях пациентов канаглифлозин будет неэффективным.

Данные о нежелательных реакциях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований канаглифлозина (включая монотерапию и дополнение к терапии метформином, метформином и производными сульфонилмочевины, а также метформином и пиоглитазоном) с частотой ≥2 %, систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — запор, жажда (включая полидипсию), сухость во рту.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — полиурия и поллакиурия (включая увеличение объёма выделяемой мочи и никтурию), императивные позывы к мочеиспусканию, инфекция мочевыводящих путей (включая цистит и инфекции почек), уросепсис.

Со стороны половых органов и молочных желёз

Часто — баланит и баланопостит (включая кандидозный баланит и генитальные грибковые инфекции), вульвовагинальный кандидоз (включая вульвовагинальные грибковые инфекции, вульвовагинит а также вульвит и генитальные грибковые инфекции), вагинальные инфекции.

Другие нежелательные реакции, которые развивались в плацебо-контролируемых исследованиях канаглифлозина с частотой <2 %, были связаны с уменьшением внутрисосудистого объёма (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), кожная сыпь и крапивница.

Побочные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объёма

Частота всех нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объёма (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), была <2 % при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг.

По результатам обобщённого анализа, у пациентов, получавших петлевые диуретики, пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 до <60 мл/мин/1,73 м²) и пациентов в возрасте >75 лет отмечалась более высокая частота этих нежелательных реакций. При проведении исследования в отношении сердечно-сосудистых рисков частота серьёзных нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объёма, при применении канаглифлозина не увеличивалась, случаи прекращения лечения вследствие развития нежелательных реакций данного типа были нечастыми.

Гипогликемия при применении в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию

Применение канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или производными сульфонилмочевины было связано с увеличением частоты случаев развития гипогликемии. Это согласуется с ожидаемым увеличением частоты развития гипогликемии в случаях, когда препарат, применение которого не сопровождается развитием данного состояния, добавляют к инсулину или лекарственным средствам, усиливающим его секрецию (например производные сульфонилмочевины).

Изменения лабораторных показателей

Повышение концентрации сывороточного калия

Случаи повышения концентрации калия в сыворотке (>5,4 мэкв/л и на 15 % выше исходной концентрации) отмечались у 4,4 % пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг, 7 % пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и 4,8 % пациентов, получавших плацебо. Изредка отмечалось более выраженное повышение концентрации калия в сыворотке у пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести, у которых до этого отмечалось повышение концентрации калия и/или которые получали несколько лекарственных препаратов, снижающих выведение калия (калийсберегающие диуретики и ингибиторы АПФ). В целом повышение концентрации калия было преходящим и не требовало специального лечения.

Повышение концентрации креатинина и мочевины сыворотки

В течение первых 6 недель после начала лечения отмечалось незначительное среднее повышение концентрации креатинина (<5 %) с соизмеримым снижением скорости клубочковой фильтрации, после чего отмечалась общая тенденция возвращения показателей к исходным значениям. В течение 6 недель после начала терапии канаглифлозином отмечалось умеренное увеличение концентрации мочевины (15–20 %), впоследствии данный показатель оставался стабильным. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести повышение концентрации креатинина и мочевины отмечалось в 10–11 и приблизительно 12 % случаев соответственно.

Доля пациентов с более значительным снижением скорости клубочковой фильтрации (>30 %) по сравнению с исходным уровнем, отмечавшимся на любом этапе лечения, составила 2 % при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 4,1 % при применении канаглифлозина в дозе 300 мг и 2,1 % при применении плацебо. Эти снижения скорости клубочковой фильтрации часто были преходящими, при этом к концу исследования подобное снижение скорости клубочковой фильтрации отмечалось у меньшего количества пациентов. Согласно объединённому анализу пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, доля пациентов с более значительным снижением скорости клубочковой фильтрации (>30 %) по сравнению с исходным уровнем, отмечавшимся на любом этапе лечения, составила 9,3 % при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 12,2 % при применении в дозе 300 мг, и 4,9 % при применении плацебо. После прекращения приёма канаглифлозина эти изменения лабораторных показателей претерпевали положительную динамику или возвращались к исходному уровню.

Повышение концентрации ЛПНП (липопротеиды низкой плотности)

Наблюдалось дозозависимое повышение концентрации ЛПНП при применении канаглифлозина. Средние изменения уровня ЛПНП от исходной концентрации по сравнению с плацебо составили 0,11 ммоль/л (4,5 %) и 0,21 ммоль/л (8 %) при применении канаглифлозииа в дозах 100 и 300 мг соответственно. Средние исходные значения концентрации ЛПНП (липопротеиды низкой плотности) составляли 2,76; 2,7 и 2,83 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг и плацебо соответственно.

Повышение концентрации гемоглобина

При применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг наблюдалось небольшое повышение среднего процентного изменения концентрации гемоглобина от исходного уровня (3,5 и 3,8 % соответственно) по сравнению с незначительным снижением в группе плацебо (−1,1 %). Наблюдалось сопоставимое небольшое повышение среднего процентного изменения количества эритроцитов и гематокрита от исходного уровня. У большей части пациентов наблюдалось повышение концентрации гемоглобина (>20 г/л), имевшее место у 6 % пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг, 5,5 % пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и 1 % пациентов, получавших плацебо. Большинство значений оставались в пределах нормы.

Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты

При применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг наблюдалось умеренное снижение средней концентрации мочевой кислоты от исходного уровня (−10,1 и −10,6 % соответственно) по сравнению с плацебо, при применении которого наблюдалось небольшое повышение средней концентрации от исходной (1,9 %). Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты в группах канаглифлозина было максимальным или близким к максимальному на 6-й неделе и сохранялось на протяжении терапии. Отмечалось преходящее повышение концентрации мочевой кислоты в моче. По результатам объединенного анализа применения канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг, было показано, что частота случаев нефролитиаза не была повышена.

Безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы

Не было выявлено увеличение сердечно-сосудистого риска при применении канаглифлозина по сравнению с группой плацебо.

Симптомы

Не известны случаи передозировки канаглифлозина. Однократные дозы канаглифлозина, достигавшие 1 600 мг у здоровых лиц и 300 мг 2 раза в день в течение 12 недель у пациентов с сахарным диабетом типа 2, как правило, хорошо переносились.

Лечение

В случае передозировки необходимо осуществлять обычные поддерживающие мероприятия, например удалить невсосавшееся вещество из желудочно-кишечного тракта, проводить клиническое наблюдение и поддерживающее лечение с учётом клинического состояния пациента. Канаглифлозин практически не выводился при проведении 4-часового диализа. Не ожидается, что канаглифлозин будет выводиться посредством перитонеального диализа.

Лекарственные взаимодействия (данные in vitro)

Канаглифлозин не индуцировал экспрессию изоферментов системы CYP450 (CYP3A4, CYP2С9, CYP2С19, CYP2В6 и CYP1А2) в культуре человеческих гепатоцитов. Он также не ингибировал изоферменты цитохрома P450 (CYP1А2, CYP2А6, CYP2С19, CYP2D6 или CYP2E1) и слабо ингибировал CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, согласно лабораторным исследованиям с применением микросом печени человека. В исследованиях in vitro было показано, что канаглифлозин является субстратом ферментов UGT1A9 и UGT2B4, метаболизирующих препаратов, и лекарственных переносчиков P-gp и MRP2. Канаглифлозин является слабым ингибитором P-gp.

Канаглифлозин в минимальной степени подвергается окислительному метаболизму. Таким образом, клинически значимое влияние других лекарственных средств на фармакокинетику канаглифлозина посредством системы цитохрома P450 маловероятно.

Действие других лекарственных препаратов на канаглифлозин

Клинические данные указывают на низкий риск значимых взаимодействий с сопутствующими лекарственными средствами.

Лекарственные средства, индуцирующие ферменты семейства УДФ-ГТ (уридин-5-дифосфат глюкуронозилтрансфераза) (UGT) и лекарственные переносчики

Одновременное применение с рифампицином — неселективным индуктором ряда ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, в том числе UGT1A9, UGT2B4, P-gp и MRP2, — снижало экспозицию канаглифлозина. Снижение экспозиции канаглифлозина способно приводить к снижению его эффективности. Если требуется назначение индуктора ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков (например рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) одновременно с канаглифлозином, необходимо контролировать концентрацию гликированного гемоглобина НbА_1c у пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг 1 раз в день, и предусмотреть возможность увеличения дозы канаглифлозина до 300 мг 1 раз в день, если необходим дополнительный контроль гликемии.

Препараты, ингибирующие ферменты семейства УДФ-ГТ (уридин-5-дифосфат глюкуронозилтрансфераза) (UGT) и лекарственные переносчики

Пробенецид

Совместное применение канаглифлозина с пробенецидом — неселективным ингибитором нескольких ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, включая UGTIA9 и MRP2, — не оказывало клинически значимое влияние на фармакокинетику канаглифлозина. Поскольку канаглифлозин подвергается глюкуронированию двумя различными ферментами семейства UGT, и глюкуронирование характеризуется высокой активностью/низкой аффинностью, развитие клинически значимого воздействия других препаратов на фармакокинетику канаглифлозина посредством глюкуронирования маловероятно.

Циклоспорин

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие при одновременном применении канаглифлозина с циклоспорином — ингибитором P-gp, CYP3A и нескольких лекарственных переносчиков, в том числе MRP2, — не наблюдалось. Отмечалось развитие невыраженных, транзиторных приливов при одновременном применении канаглифлозина и циклоспорина. Производить корректировку дозы канаглифлозина не рекомендуется. Не ожидается значимых лекарственных взаимодействий с другими ингибиторами P-gp.

Ниже суммированы данные по влиянию совместного применения лекарственных средств на экспозицию канаглифлозина (приведено отношение средних геометрических значений AUC и C_max при назначении сопутствующего препарата и без него; отсутствие эффекта = 1; 90 % доверительный интервал). При однократном назначении сопутствующего препарата приведены значения для AUC_inf, при многократном — для AUC₂₄. В приведённых ниже случаях корректировка дозы канаглифлозина не требуется.

При совместном применении циклоспорина 400 мг однократно и канаглифлозина 300 мг 1 раз в день в течение 8 дней показатели AUC и C_max канаглифлозина составляли 1,23 (1,19–1,27) и 1,01 (0,91–1,11) соответственно.

При совместном применении комбинации этинилэстрадиол 0,03 мг + левоноргестрел 0,15 мг однократно и канаглифлозина 200 мг 1 раз в день в течение 6 дней показатели AUC и C_max канаглифлозина составляли 0,91 (0,88–0,94) и 0,92 (0,84–0,99) соответственно.

При совместном применении гидрохлоротиазида 25 мг 1 раз в день в течение 35 дней и канаглифлозина 300 мг 1 раз в день в течение 7 дней показатели AUC и C_max канаглифлозина составляли 1,12 (1,08–1,17) и 1,15 (1,06–1,25) соответственно.

При совместном применении метформина 2 000 мг однократно и канаглифлозина 300 мг 1 раз в день в течение 8 дней показатели AUC и C_max канаглифлозина составляли 1,1 (1,05–1,15) и 1,05 (0,96–1,16) соответственно.

При совместном применении пробенецида 500 мг 2 раза в день в течение 3 дней и канаглифлозина 300 мг 1 раз в день в течение 17 дней показатели AUC и C_max канаглифлозина составляли 1,21 (1,16–1,25) и 1,13 (1–1,28) соответственно.

При совместном применении рифампицина 600 мг 1 раз в день в течение 8 дней и канаглифлозина 300 мг однократно показатели AUC и C_max канаглифлозина составляли 0,49 (0,44–0,54) и 0,72 (0,61–0,84) соответственно.

Воздействие канаглифлозина на другие лекарственные препараты

В клинических исследованиях канаглифлозин не оказывал значимое влияние на фармакокинетику метформина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол + левоноргестрел), глибенкламида, симвастатина, парацетамола или варфарина с учётом данных, полученных in vivo и свидетельствующих о низкой способности индуцировать лекарственные взаимодействия с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 и органического катионного переносчика (ОКТ).

Дигоксин

Канаглифлозин оказывал незначительное влияние на плазменные концентрации дигоксина. За пациентами, принимающими дигоксин, должно вестись надлежащее наблюдение.

Ниже суммированы данные по влиянию совместного применения канаглифлозина на экспозицию сопутствующих ЛС (приведено отношение средних геометрических значений AUC и C_max при назначении сопутствующего препарата и без него; отсутствие эффекта = 1; 90 % доверительный интервал). При однократном назначении сопутствующего препарата приведены значения для AUC_inf, при многократном — для AUC₂₄, для парацетамола — для AUC_0–12. В приведённых ниже случаях корректировка дозы сопутствующих лекарственных средств не требуется.

При совместном применении дигоксина 0,5 мг 1 раз в первый день, затем 0,25 мг 1 раз в день в течение 6 дней и канаглифлозина 300 мг 1 раз в день в течение 7 дней показатели AUC и C_max дигоксина составляли 1,2 (1,12–1,28) и 1,36 (1,21–1,53) соответственно.

При совместном применении комбинации этинилэстрадиол 0,03 мг + левоноргестрел 0,15 мг однократно и канаглифлозина 200 мг 1 раз в день в течение 6 дней AUC и C_max этинилэстрадиола составляли 1,07 (0,99–1,15) и 1,22 (1,1–1,35) и левоноргестрела — 1,06 (1–1,13) и 1,22 (1,11–1,35) соответственно.

При совместном применении глибенкламида 1,25 мг однократно и канаглифлозина 200 мг 1 раз в день в течение 6 дней AUC и C_max глибенкламида составляли 1,02 (0,98–1,07) и 0,93 (0,85–1,01); 3-цис-гидроксиглибенкламида — 1,01 (0,96–1,07) и 0,99 (0,91–1,08) и 3-транс-гидроксиглибенкламида — 1,03 (0,97–1,09) и 0,96 (0,88–1,04) соответственно.

При совместном применении гидрохлоротиазида 25 мг 1 раз в день в течение 35 дней и канаглифлозина 300 мг 1 раз в день в течение 7 дней AUC и C_max гидрохлоротиазида составляли 0,99 (0,95–1,04) и 0,94 (0,87–1,01) соответственно.

При совместном применении метформина 2 000 мг и канаглифлозина 300 мг 1 раз в день в течение 8 дней AUC и C_max метформина составляли 1,2 (1,08–1,34) и 1,06 (0,93–1,2) соответственно.

При совместном применении парацетамола 1 000 мг однократно и канаглифлозина 300 мг 2 раза в день в течение 25 дней AUC и C_max парацетамола составляли 1,06 (0,98–1,14) и 1 (0,92–1,09) соответственно.

При совместном применении симвастатина 40 мг однократно и канаглифлозина 300 мг 1 раз в день в течение 7 дней AUC и C_max симвастатина составляли 1,12 (0,94–1,33) и 1,09 (0,91–1,31), а симвастатиновой кислоты — 1,18 (1,03–1,35) и 1,26 (1,1–1,45) соответственно.

При совместном применении варфарина 30 мг однократно и канаглифлозина 300 мг 1 раз в день в течение 12 дней AUC и C_max (R)-варфарина составляли 1,01 (0,96–1,06) и 1,03 (0,94–1,13), (S)-варфарина — 1,06 (1–1,12) и 1,01 (0,9–1,13) и МНО — 1 (0,98–1,03) и 1,05 (0,99–1,12) соответственно.

Общие

Применение канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа не изучалось, поэтому противопоказано его применение у данной категории пациентов.

Противопоказано применение канаглифлозина при диабетическом кетоацидозе, у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на диализе, так как такое лечение не будет эффективным в данных клинических случаях.

Канцерогенность и мутагенность

Доклинические данные не демонстрируют конкретной опасности для человека, согласно результатам фармакологических исследований безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, репродуктивной и онтогенетической токсичности.

Гипогликемия при одновременном применении с другими гипогликемическими препаратами

Было показано, что применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к гипогликемическим средствам (применение которых не сопровождается развитием гипогликемии), редко приводило к развитию гипогликемии. Известно, что инсулин и гипогликемические средства, усиливающие его секрецию (например, производные сульфонилмочевины), вызывают развитие гипогликемии. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производными сульфонилмочевины), частота гипогликемии была выше, чем при применении плацебо.

Таким образом, чтобы уменьшить риск гипогликемии, рекомендуется снижение дозы инсулина или средств, усиливающих его секрецию.

Снижение внутрисосудистого объёма

Канаглифлозин обладает мочегонным действием за счёт увеличения выведения глюкозы почками, вызывая осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объёма. В клинических исследованиях канаглифлозина увеличение частоты нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия), чаще наблюдалось в течение первых 3 месяцев при применении канаглифлозина в дозе 300 мг. К пациентам, которые могут быть более восприимчивы к нежелательным реакциям, связанным со снижением внутрисосудистого объёма, относятся пациенты, получающие «петлевые» диуретики, пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести и пациенты в возрасте ≥75 лет.

Пациенты должны сообщать о клинических симптомах снижения внутрисосудистого объёма. Эти неблагоприятные реакции нередко приводили к прекращению применения канаглифлозина и часто при продолжении приёма канаглифлозина корректировались изменением схемы приёма гипотензивных препаратов (в том числе, диуретиков). У пациентов со снижением внутрисосудистого объёма следует обеспечить коррекцию данного состояния до начала лечения канаглифлозином.

В течение первых 6 недель лечения канаглифлозином отмечались случаи незначительного среднего снижения расчётной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) вследствие снижения внутрисосудистого объёма. У пациентов, предрасположенных к большему снижению внутрисосудистого объёма, как указано выше, иногда отмечалось более значительное снижение СКФ (>30 %), которое впоследствии разрешалось и изредка требовало перерывов в лечении канаглифлозином.

Грибковые инфекции половых органов

В клинических исследованиях частота кандидозного вульвовагинита (в том числе вульвовагинита и вульвовагинальных грибковых инфекций) была выше у женщин, получавших канаглифлозин, по сравнению с группой плацебо. Пациентки с кандидозным вульвовагинитом в анамнезе, получавшие терапию канаглифлозином, были более склонны к развитию этой инфекции. Среди пациенток, получавших лечение канаглифлозином, у 2,3 % отмечалось более одного эпизода инфекции. Большинство сообщений о кандидозном вульвовагините касалось первых 4 месяцев после начала лечения канаглифлозином, 0,7 % всех пациенток прекратили приём канаглифлозина в связи с кандидозным вульвовагинитом. Диагноз кандидозного вульвовагинита, как правило, устанавливался только на основе симптомов. В клинических исследованиях отмечалась эффективность местного или перорального противогрибкового лечения, назначенного врачом или принимаемого самостоятельно на фоне продолжающейся терапии канаглифлозином.

В ходе клинических исследований кандидозный баланит или баланопостит отмечался чаще у пациентов, получавших лечение канаглифлозином в дозах 100 мг и 300 мг, по сравнению с группой плацебо. Баланит или баланопостит развивался, в первую очередь, у мужчин, которым не производилось обрезание, и чаще развивался у мужчин с баланитом или баланопоститом в анамнезе. У 0,9 % пациентов, получавших лечение канаглифлозином, отмечалось более одного эпизода инфекции. 0,5 % всех пациентов прекратили приём канаглифлозина в связи кандидозным баланитом или баланопоститом. В клинических исследованиях в большинстве случаев инфекцию лечили местными противогрибковыми средствами, назначенными врачом или принимаемыми самостоятельно на фоне продолжающейся терапии канаглифлозином. Сообщалось о редких случаях фимоза, иногда производилась операция обрезания.

Переломы костей

В исследовании сердечно-сосудистых исходов у 4 327 пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или высоким сердечно-сосудистым риском распространенность возникновения переломов костей составила 16,3, 16,4 и 10,8 на 1 000 пациенто-лет применения канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг и плацебо, соответственно. Дисбаланс в отношении распространённости переломов возник в первые 26 недель терапии. В совокупном анализе других исследований канаглифлозина, в которые были включены около 5800 пациентов с сахарным диабетом из общей популяции, распространённость возникновения переломов костей составила 10,8, 12,0 и 14,1 на 1 000 пациенто-лет применения канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг и плацебо, соответственно.

В течение 104 недель лечения канаглифлозин не оказывал негативного влияния па минеральную плотность костной ткани.

Не было установлено, что канаглифлозин может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, пациенты должны быть осведомлены о риске возникновения гипогликемии в случае применения канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или препаратами, усиливающими его секрецию, о повышенном риске развития нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объёма (постуральное головокружение) и об ухудшении способности управлять транспортными средствами и механизмами при развитии нежелательных реакций.

• АТХ

  A10BK02, A10BX11

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие препараты

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)