Канамицин

Канамицин — аминогликозидный антибиотик I поколения, противотуберкулёзный препарат II ряда. Продуцируется лучистым грибом Streptomyces kanamyceticus или другими родственными микроорганизмами. Представляет собой комплекс из трёх компонентов, главный компонент которого — канамицин A (обычно определяемый как канамицин), и канамицины B и C — два минорных компонента.

Антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов, активно проникает через клеточную мембрану и необратимо со специфичными белками-рецепторами на 30S субъединице рибосом. Нарушает образование комплекса транспортной и матричной рибонуклеиновой кислоты (РНК) (30S субъединицей рибосомы) в результате происходит ошибочное считывание информации с РНК и образуются неполноценные белки, полирибосомы распадаются и теряют способность синтезировать белок. Нарушает структуру и функции цитоплазматических мембран, вызывает гибель микробной клетки.

Эффективен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, а также кислотоустойчивых бактерий: Mycobacterium tuberculosis (в том числе устойчивых к стрептомицину, парааминосалициловой кислоте (ПАСК), изониазиду и другим противотуберкулёзным лекарственным средствам, кроме виомицина), Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae etmeningitidis, Staphylococcus spp.

Штаммы этих микроорганизмов, устойчивые к тетрациклину, эритромицину, хлорамфениколу, бензилпенициллину, стрептомицину и другим, в большинстве случаев сохраняют чувствительность к канамицину.

Не действует на Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus spp., Bacteroides spp. и другие анаэробные бактерии, дрожжевые грибы, вирусы и простейшие.

Бактерии достаточно быстро приобретают устойчивость к канамицину; для лечения туберкулёза используется при устойчивости возбудителя к другим противотуберкулёзным препаратам I и II ряда (за исключением виомицина).

Абсорбция

При приёме внутрь практически не абсорбируется (через неповреждённую слизистую оболочку кишечника всасывается около 1 %). Через изъязвлённую или повреждённую слизистую оболочку кишечника и при наличии воспаления всасывается в больших количествах, оказывает местное действие.

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) при внутримышечном введении — 0,5–1,5 часа, после 30 минутной внутривенной инфузии — 30 минут, после 60 минутной внутривенной инфузии — 15 минут. Максимальная концентрация (C_max) в плазме крови после внутривенного или внутримышечного введения в дозе 7,5 мг/кг — 22 мкг/мл.

Распределение и метаболизм

Проникает в плевральную полость, лимфатическую, синовиальную и перитонеальную жидкости, сыворотку крови, бронхиальный секрет и желчь. В желчи C_max достигается через 6 часов. Высокие концентрации обнаруживаются в моче; низкие концентрации — в желчи, грудном молоке, водянистой влаге, бронхиальном секрете, мокроте и спинномозговой жидкости. Хорошо проникает во все ткани организма, где накапливается внутриклеточно; высокие концентрации отмечаются в органах с хорошим кровоснабжением: лёгкие, печень, миокард, селезёнка, и особенно в почках, где накапливается в корковом веществе, более низкие концентрации — в мышцах, жировой ткани и костях. В норме канамицин не проходит через гематоэнцефалический барьер, однако при воспалении мозговых оболочек концентрация препарата в спинномозговой жидкости достигает 30–60 % от таковой в плазме.

У новорождённых создаются более высокие концентрации в спинномозговой жидкости, чем у взрослых. Проникает через плацентарный барьер, обнаруживается в крови плода и амниотической жидкости. Объём распределения (V_d) у взрослых — 0,26 л/кг, у детей — 0,2–0,4 л/кг, у новорождённых в возрасте до 1 недели и массой тела менее 1,5 кг — до 0,68 л/кг, в возрасте до 1 недели и массой тела более 1,5 кг — до 0,58 л/кг, у больных муковисцидозом — 0,3–0,39 л/кг. Не метаболизируется.

Выведение

Период полувыведения (T_½) у взрослых — 2–4 часа, у новорождённых — 5–8 часов, у детей более старшего возраста — 2,5–4 часа. Конечный T_½ — более 100 часов (высвобождение из внутриклеточных депо). После парентерального введения выводится почками путём клубочковой фильтрации преимущественно в неизменённом виде (70–95 % обнаруживается в моче через 24 часа), при приёме внутрь — с калом. T_½ у взрослых при нарушении функции почек варьирует в зависимости от степени нарушения функции до 100 часов, у больных с муковисцидозом — 1–2 часа, у больных с ожогами и гипертермией T_½ может быть короче по сравнению со средними показателями вследствие повышенного клиренса. Выводится при гемодиализе (50 % за 4–6 часов), перитонеальный диализ менее эффективен (25 % за 48–72 часа).

Инфекционные заболевания, вызванные чувствительными возбудителями.

Парентеральное введение

Туберкулёз в сочетании с другими противотуберкулёзными средствами, инфекции желчевыводящих путей, костей и суставов, органов дыхания (в том числе пневмония, эмпиема плевры, абсцесс лёгкого), кожи и мягких тканей (в том числе инфицированные ожоги), мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит, пиелит, цистит), тяжёлые гнойно-септические заболевания (сепсис, менингит, перитонит, септический эндокардит), послеоперационные инфекции.

Для приёма внутрь

Деконтаминация кишечника перед плановыми колоректальными операциями (в комбинации с эритромицином, метронидазолом); инфекции желудочно-кишечного тракта, вызванные чувствительными к канамицину микроорганизмами (дизентерия, дизентерийное бактерионосительство, бактериальный колит, энтероколит); печёночная энцефалопатия и печёночная кома (в качестве вспомогательного препарата).

Для местного применения в офтальмологии

Конъюнктивит, блефарит, кератит, язвы роговицы.

• Повышенная чувствительность к канамицину (в том числе к другим аминогликозидам в анамнезе);
• тяжёлая хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией;
• неврит VIII пары черепных нервов;
• снижение слуха (в том числе в результате поражения слухового нерва);
• недоношенные дети;
• период новорождённости (до 1 месяца).

• Миастения;
• паркинсонизм;
• ботулизм (аминогликозиды могут вызвать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры);
• почечная недостаточность;
• пожилой возраст.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения канамицина при беременности не проведено.

Проходит через плацентарный барьер, определяется в сыворотке крови плода в концентрациях, составляющих 16–50 % от концентраций в сыворотке крови матери, определяется также в амниотической жидкости.

Исследования на животных не выявили тератогенности, обнаружено негативное влияние канамицина на слух у плодов.

В период лечения канамицином женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции. Оказывает ототоксическое действие на плод.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если канамицин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение канамицина у беременных женщин противопоказано, за исключением «жизненных» показаний, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения канамицина в период грудного вскармливания не проведено.

Канамицин проникает в грудное молоко. В грудном молоке концентрация составляет 18 мкг/мл.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутривенно капельно, внутримышечно, в полости. Не рекомендуется внутривенное струйное введение неразбавленного раствора канамицина, в связи с возможностью развития нервно-мышечной блокады.

При инфекциях нетуберкулёзной этиологии взрослым внутримышечно или внутривенно (капельно) вводят по 500 мг каждые 8–12 часов, суточная доза составляет 1–1,5 г; максимальная разовая доза — 1 г с интервалом между введениями 12 часов, максимальная суточная доза — 2 г. Длительность терапии — 5–7 дней. Детям вводят только внутримышечно, максимальная суточная доза — 15 мг/кг, кратность введения — 2–3 раза в сутки.

При туберкулёзе взрослым — 1 г 1 раз в сутки, детям — по 15 мг/кг. Вводят в течение 6 дней ежедневно, на 7-й день — перерыв. Количество курсов и общая продолжительность лечения определяются индивидуально.

Канамицин вводят в полости (плевральную, полость сустава) в виде водного раствора, применяют в виде аэрозоля и тепловлажных ингаляций.

При проведении перитонеального диализа 1–2 г растворяют в 500 мл диализирующей жидкости.

При почечной недостаточности следует уменьшить дозу или увеличить интервалы между введениями.

При приёме внутрь разовая доза для взрослых составляет 0,5–1 г. Для детей доза составляет 50 мг/кг/сут. Частота применения зависит от показаний.

Во избежание передозировки препарата рекомендуется периодически контролировать концентрацию антибиотика в крови больного.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени (повышение активности «печёночных» трансаминаз, гипербилирубинемия).

Со стороны органов кроветворения

Анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы

Головная боль, сонливость, слабость, нейротоксическое действие (подёргивание мышц, ощущение онемения, покалывания, парестезии, эпилептические припадки), нарушение нервно-мышечной передачи (остановка дыхания).

Со стороны органов чувств

Ототоксичность (звон или ощущение закладывания в ушах, снижение слуха, вплоть до необратимой глухоты), токсическое действие на вестибулярный аппарат (дискоординация движений, головокружение).

Со стороны мочевыделительной системы

Нефротоксичность — нарушение функции почек (увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания, жажда, цилиндрурия, микрогематурия, альбуминурия).

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд и гиперемия кожи, лихорадка, ангионевротический отёк.

Симптомы

Токсические реакции (потеря слуха, атаксия, головокружение, расстройства мочеиспускания, жажда, снижение аппетита, тошнота, рвота, звон или ощущение закладывания в ушах, нарушение дыхания).

Лечение

Для снятия блокады нервно-мышечной передачи и её последствий — гемодиализ или перитонеальный диализ, ингибиторы холинэстеразы, соли кальция, искусственная вентиляция лёгких, другая симптоматическая и поддерживающая терапия.

Фармацевтически несовместим со стрептомицином, гентамицином, пенициллинами, гепарином, цефалоспоринами, капреомицином, амфотерицином B, эритромицином, нитрофурантоином, виомицином.

Налидиксовая кислота, полимиксин, цисплатин и ванкомицин увеличивают риск развития ото- и нефротоксичности.

Бета-лактамные антибиотики (цефалоспорины, пенициллины) у больных с тяжёлой хронической почечной недостаточностью снижают эффект аминогликозидов.

Диуретики (особенно фуросемид), цефалоспорины, пенициллины, сульфаниламиды и нестероидные противовоспалительные препараты, конкурируя за активную секрецию в канальцах нефрона, блокируют элиминацию аминогликозидов, повышают их концентрацию в сыворотке крови, усиливая нефро и нейротоксичность.

Парентеральное введение индометацина увеличивает риск развития токсического действия канамицина (увеличение периода полувыведения и снижение клиренса).

Снижает эффект антимиастенических лекарственных средств.

Циклопропан увеличивает риск развития апноэ при внутрибрюшинном введении канамицина.

Усиливает миорелаксирующее действие недеполяризующих миорелаксантов, общих анестетиков и полимиксинов.

Метоксифлуран, полимиксины для парентерального введения и другие лекарственные средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (галогенизированные углеводороды в качестве препаратов для ингаляционной анестезии, наркотические анальгетики, переливание больших количеств крови с цитратными консервантами), увеличивают риск возникновения нефротоксического действия и остановки дыхания (в результате усиления нервно-мышечной блокады).

Лечение следует проводить под тщательным врачебным наблюдением.

В период лечения необходимо не реже 1 раза в неделю контролировать функцию почек, улиткового нерва и вестибулярного аппарата.

В связи с высокой токсичностью и быстрым развитием резистентности микроорганизмов применение при других инфекциях (кроме туберкулёза) должно быть строго ограничено.

Не применять одновременно или последовательно с другими антибиотиками, обладающими ототоксическими и нефротоксическими свойствами (в том числе со стрептомицином, мономицином, неомицином, гентамицином, флоримицином), совместно с диуретиками (в том числе с фуросемидом, маннитолом) и миорелаксантами (усиление и увеличение длительности миорелаксации).

Вероятность развития нефротоксичности выше у больных с нарушением функции почек, а также при применении высоких доз или в течение длительного времени (у этой категории больных может потребоваться ежедневный контроль функции почек).

При первых признаках ото- или нефротоксического действия канамицин отменяют.

При неудовлетворительных, аудиометрических тестах дозу препарата снижают или прекращают лечение.

Аминогликозиды проникают в грудное молоко в небольших количествах (поскольку они плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, связанных с ними осложнений у грудных детей зарегистрировано не было).

Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей рекомендуется принимать повышенное количество жидкости.

При отсутствии положительной клинической динамики следует помнить о возможности развития резистентных микроорганизмов. В подобных случаях необходимо отменить лечение и начать проведение соответствующей терапии.

Следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  A07AA08, J01GB04, S01AA24

• Фармакологическая группа

  Аминогликозиды

• Коды МКБ 10

  A03 Шигеллёз

  A09 Диарея и гастроэнтерит предположительно инфекционного происхождения

  A15–A19 Туберкулёз

  A15 Туберкулёз органов дыхания, подтверждённый бактериологически и гистологически

  A18 Туберкулёз других органов

  A41.9 Септицемия неуточнённая

  G00 Бактериальный менингит, неклассифицированный в других рубриках

  H01.0 Блефарит

  H10.2 Другие острые конъюктивиты

  H10.4 Хронический конъюнктивит

  H10.9 Конъюнктивит неуточнённый

  H16 Кератит

  H16.0 Язва роговицы

  I33 Острый и подострый эндокардит

  J18 Пневмония без уточнения возбудителя

  J85 Абсцесс лёгкого и средостения

  J86 Пиоторакс

  K65 Перитонит

  K72 Печёночная недостаточность, не классифицированная в других рубриках

  K81 Холецистит

  K83.0 Холангит

  K94 Диагностика заболеваний ЖКТ

  L08.9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточнённая

  M00.9 Пиогенный артрит неуточнённый

  M86.9 Остеомиелит неуточнённый

  N12 Острый интерстициальный нефрит (тубулоинтерстициальный нефрит, не уточнённый как острый или хронический)

  N30 Цистит

  T30 Термические и химические ожоги неуточнённой локализации

  Z22.1 Носительство возбудителей других желудочно-кишечных инфекционных болезней

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)