Кандесартан

Кандесартан — селективный антагонист AT₁-рецепторов ангиотензина II, не ингибирует АПФ, осуществляющий превращение ангиотензина I в ангиотензин II, разрушающий брадикинин, не приводит к накоплению брадикинина или субстанции P. В результате блокирования AT₁-рецепторов ангиотензина II происходит дозозависимое повышение содержания ренина, ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

Ангиотензин II — основной гормон РААС, который играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний. Основными физиологическими эффектами ангиотензина II являются вазоконстрикция, стимуляция продукции альдостерона, регуляция водно-электролитного состояния и стимуляция клеточного роста. Эффекты опосредованы взаимодействием ангиотензина II с ангиотензиновыми рецепторами типа 1 (AT₁-рецепторы).

Антигипертензивное действие кандесартана обусловлено снижением общего периферического сосудистого сопротивления без рефлекторного повышения частоты сердечных сокращений.

При сравнении кандесартана с ингибиторами АПФ развитие кашля встречалось реже у пациентов, получавших кандесартан.

Кандесартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Абсорбция и распределение

При всасывании из желудочно-кишечного тракта кандесартана цилексетил посредством эфирного гидролиза быстро превращается в активное вещество — кандесартан, прочно связывается с AT₁-рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста.

Абсолютная биодоступность кандесартана после приёма внутрь около 40 %. Относительная биодоступность таблетированной формы по сравнению с раствором для приёма внутрь составляет приблизительно 34 %. Таким образом, расчётная абсолютная биодоступность таблетированной формы препарата составляет 14 %. Приём пищи не оказывает значимое влияние на AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»), то есть пища существенно не влияет на биодоступность препарата.

Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 3–4 часа после приёма таблетированной формы препарата. Концентрация в плазме возрастает линейно при увеличении дозы в терапевтическом интервале (до 32 мг) Связывание кандесартана с белками плазмы крови — более 99 %. Плазменный объём распределения (V_d) кандесартана составляет 0,13 л/кг.

Биотрансформация и элиминация

Кандесартан в основном выводится из организма почками и через кишечник в неизменённом виде и лишь в незначительной степени метаболизируется в печени.

Период полувыведения (T_½) составляет около 9 часов. Кумуляция препарата в организме не наблюдается.

Общий клиренс кандесартана составляет около 0,37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс — около 0,19 мл/мин/кг. Почечная экскреция кандесартана осуществляется путём КФ и активной канальцевой секреции.

При приёме внутрь радиоактивно меченого кандесартана около 26 % от введённого количества выводится почками в виде кандесартана и 7 % в виде неактивного метаболита, тогда как в кале обнаруживается 56 % от введённого количества в виде кандесартана и 10 % в виде неактивного метаболита.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол

Фармакокинетические параметры кандесартана не зависят от пола пациента.

Пожилой возраст

У пациентов старше 65 лет C_max и AUC кандесартана увеличиваются на 50 и 80 % соответственно по сравнению с молодыми пациентами. Однако гипотензивный эффект и частота развития побочных эффектов при применении кандесартана не зависят от возраста пациентов.

Нарушение функции почек

У пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции почек C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50 и 70 % соответственно, тогда как T_½ препарата не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек и/или находящихся на гемодиализе C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50 и 110 % соответственно, а T_½ препарата увеличивался в 2 раза.

Нарушение функции печени

У пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени отмечалось повышение AUC кандесартана на 23 %.

• Артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность и нарушение систолической функции левого желудочка (фракция выброса левого желудочка — ≤40 %) в качестве дополнительной терапии с ингибиторами АПФ или при непереносимости ингибиторов АПФ.

• Повышенная чувствительность к кандесартану;
• тяжёлая печёночная недостаточность и/или холестаз;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание).

• Гемодинамически значимый стеноз аортального и митрального клапанов;
• цереброваскулярные заболевания;
• ишемическая болезнь сердца;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);
• состояние после трансплантации почки;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• первичный гиперальдостеронизм;
• почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина — <30 мл/мин);
• гемодиализ; гиперкалиемия;
• пациенты со сниженным объёмом циркулирующей крови;
• проведение общей анестезии и хирургических вмешательств (риск развития артериальной гипотензии, вследствие блокады РААС).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения кандесартана при беременности не проведено.

Проходит через плацентарный барьер.

Исследования на животных выявили признаки снижения выживаемости и увеличения числа случаев гидронефроза у потомства.

Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорождённого, а также приводить к их гибели.

В период лечения кандесартаном женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если кандесартан применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода. Новорождённые, матери которых принимали во время беременности кандесартан, должны находиться под медицинским наблюдением из-за вероятности развития артериальной гипотензии.

Применение кандесартана у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения кандесартана в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли кандесартан в грудное молоко.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

При планировании беременности необходимо перевести пациентку на адекватную терапию, разрешённую для применения при беременности.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости кандесартана и лекарственной формы.

Внутрь, независимо от приёма пищи, 1 раз в сутки.

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто — не менее 10 %; часто — не менее 1 %, но менее 10 %; нечасто — не менее 0,1 %, но менее 1 %; редко — не менее 0,01 %, но менее 0,1 %; очень редко — менее 0,01 %, включая единичные сообщения.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы

Очень редко — кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отёк.

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение, головная боль, слабость.

Со стороны дыхательной системы

Часто — респираторные инфекции, фарингит, ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень редко — тошнота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — выраженное снижение артериального давления.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко — повышение активности печёночных трансаминаз, нарушение функции печени, гепатит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень редко — боль в спине, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — нарушение функции почек.

Лабораторные показатели

Очень редко — гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение концентрации креатинина, гиперурикемия, снижение концентрации гемоглобина.

Прочие

Очень редко — обострение течения подагры, приливы крови к лицу.

Симптомы

Анализ фармакологических свойств препарата позволяет предположить, что основным проявлением передозировки может быть клинически выраженное снижение артериального давления, головокружение. Были описаны отдельные случаи передозировки препарата (до 672 мг кандесартана), закончившиеся выздоровлением пациентов без тяжёлых последствий.

Лечение

При развитии клинически выраженного снижения артериального давления необходимо проводить симптоматическое лечение и контролировать состояние пациента. Уложить пациента на спину и приподнять ноги. При необходимости следует увеличить объём циркулирующей крови, например путём внутривенного введения 0,9 % раствора натрия хлорида. В случае необходимости можно применить симпатомиметические средства. Выведение кандесартана с помощью гемодиализа неэффективно.

Применение кандесартана в комбинации с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом (1 или 2 типа) или умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²) и не рекомендовано другим пациентам.

В фармакокинетических исследованиях было изучено сочетанное применение кандесартана с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом. Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия выявлено не было.

Кандесартан метаболизируется в печени в незначительной степени (изоферментом CYP2C9). Проведённые исследования по взаимодействию не выявили влияния препарата на изоферментыCYP2C9 и CYP3A4, действие на другие изоферменты системы цитохрома P450 не изучено. Одновременное применение кандесартана с другими гипотензивными средствами потенцируетантигипертензивный эффект.

Опыт применения других лекарственных средств, действующих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями соли, содержащих калий, и другими средствами, которые могут повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин) может приводить к развитию гиперкалиемии.

При сочетанном назначении препаратов лития с ингибиторами АПФ сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и развитии токсических реакций. Подобные реакции могут встречаться и при использовании антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется контролировать концентрацию лития в сыворотке крови при комбинированном применении этих препаратов.

При совместном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, ацетилсалициловой кислоты может отмечаться снижение гипотензивного эффекта.

Как и при применении ингибиторов АПФ, совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и нестероидных противовоспалительных препаратов может увеличивать риск нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, повышение содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении этих препаратов, особенно у пожилых пациентов и у пациентов со сниженным объёмом циркулирующей крови. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и регулярно контролировать функцию почек после начала комбинированной терапии и периодически на фоне такой терапии.

Биодоступность кандесартана не зависит от приёма пищи.

Одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Двойная блокада РААС при применении ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется.

Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, то лечение должно происходить только под контролем врача и сопровождаться тщательным и регулярным контролем функции почек, содержания электролитов и АД. Ингибиторы АПФ и АРА II не должны применяться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Нарушение функции почек

На фоне применения кандесартана, как и при применении других лекарственных препаратов, угнетающих РААС, в некоторых случаях могут развиваться нарушения функции почек.

При применении кандесартана у пациентов с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью тяжёлой степени (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²) рекомендуется регулярно контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови. Клинический опыт применения препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ менее 15 мл/мин/1,73 м²) ограничен. У таких пациентов необходимо подбирать дозу кандесартана под контролем артериального давления.

У пациентов с хронической сердечной недостаочностью необходимо периодически контролировать функцию почек, особенно у пациентов в возрасте старше 75 лет и пациентов с нарушением функции почек. При повышении дозы также рекомендуется контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови.

Отсутствуют данные о применении кандесартана при хронической сердечной недостаочности с концентрацией креатинина более 265 мкмоль/л (более 3 мг/мл).

Гемодиализ

Во время проведения гемодиализа артериальное давление может быть особенно чувствительно к блокаде AT₁-рецепторов в результате уменьшения объёма циркулирующей крови и активации РААС. Поэтому пациентам, находящимся на гемодиализе, необходимо контролировать артериальное давление и осуществлять индивидуальный подбор дозы кандесартана в соответствии с показателями артериального давления.

Одновременное применение с ингибиторами АПФ при хронической сердечной недостаточности

При сочетании с ингибиторами АПФ повышается риск развития побочных эффектов, особенно нарушения функции почек и гиперкалиемии. Следует контролировать клиническое состояние пациентов и соответствующие лабораторные показатели.

Стеноз почечной артерии

Препараты, влияющие на РААС (например ингибиторы АПФ), могут вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки. Аналогичного эффекта можно ожидать при применении АРА II.

Трансплантация почки

Опыт применения кандесартана у пациентов, недавно перенёсших трансплантацию почки, отсутствует.

Артериальная гипотензия

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью при применении кандесартана может развиться артериальная гипотензия. Также возможно развитие артериальной гипотензии у пациентов с дефицитом объёма циркулирующей крови, например при применении больших доз диуретиков. В этом случае перед применением кандесартана необходимо провести коррекцию объёма циркулирующей крови.

Общая анестезия и/или хирургические вмешательства

У пациентов, получающих антагонисты ангиотензина II, во время проведения общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. В редких случаях артериальная гипотензия может быть выраженной, требующей внутривенного введения жидкости и/или вазопрессорных веществ.

Стеноз аортального и/или митрального клапанов, гипертрофическая кардиомиопатия (ГОКМП)

При применении кандесартана у пациентов с ГОКМП или гемодинамически значимым стенозом аортального или митрального клапанов следует соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии гипотензивными средствами, влияющими на РААС, поэтому применять кандесартан у данной группы пациентов не рекомендуется.

Гиперкалиемия

Одновременное применение кандесартана с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повысить содержание калия в сыворотке крови (например гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией.

Гиперкалиемия может развиться и у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих кандесартан. На фоне терапии кандесартаном у пациентов с хронической сердечной недостаочностью рекомендуется проводить периодический контроль содержания калия в сыворотке крови, особенно при одновременном применении ингибиторов АПФ и калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон (производное спипиронолактона).

Общие

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например пациенты с тяжёлой хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Применение подобных препаратов сопровождается у этих пациентов резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже — острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не исключена и при применении АРА II. Резкое снижение артериального давления у пациентов с ишемической кардиопатией, цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза при применении любых гипотензивных средств может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность применения кандесартана в возрасте до 18 лет не установлены.

Следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  C09CA06

• Фармакологическая группа

  Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT₁-подтип)

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

  I50.0 Застойная сердечная недостаточность

  I50.1 Левожелудочковая недостаточность

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)