Капецитабин

Капецитабин — противоопухолевый препарат. Активируется в ткани опухоли и оказывает на неё селективное цитотоксическое действие, in vitro цитотоксическим действием не обладает. В ткани опухоли капецитабин превращается в 5-фторурацил под действием тимидинфосфорилазы (опухолевого ангиогенного фактора). Активность тимидинфосфорилазы в первичной опухоли в 4 раза выше, чем в здоровой ткани, поэтому концентрация 5-фторурацила в опухолевой ткани более высокая, чем в здоровой ткани и в плазме. Способность капецитабина метаболизироваться в активный 5-фторурацил под влиянием тимидинфосфорилазы позволяет создать в опухоли высокие локальные терапевтические концентрации 5-фторурацила.

Как в здоровых клетках, так и в клетках опухоли 5-фторурацил метаболизируется до 5-фторуридина трифосфата (ФУТФ) и 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфата (ФдУМФ). Эти производные повреждают клетки по разным механизмам. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5,10-метилентетрагидрофолат ковалентно связываются с тимидилатсинтетазой с образованием третичного комплекса, что нарушает образование из урацила тимидилата — предшественника тимидина (тимидина трифосфат необходим для синтеза ДНК, его недостаток приводит к угнетению клеточного деления). Во-вторых, в процессе синтеза РНКтранскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в неё ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ), и эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

После приёма внутрь капецитабин полностью всасывается в кишечнике, после чего происходит его трансформация в печени с образованием 5-дезокси-5-фторцитидина (5-ДФЦТ). Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не влияет на степень абсорбции. Время достижения пиковой концентрации в плазме для капецитабина и его метаболитов составляет от 1,5 до 3,34 часа. Порядка 50 % неизменённого капецитабина связывается с белками плазмы, для метаболитов этот показатель ниже. Под действием цитидиндезаминазы 5-ДФЦТ превращается в 5-ДФУР (этот процесс происходит в основном в печени и в опухолевых тканях, которые содержат данный фермент). 5-Фторурацил и его активные фосфорилированные производные создают высокие концентрации в опухолевых тканях и незначительные в здоровых, что обеспечивает относительную селективность цитостатического действия. Активные метаболиты и сам 5-фторурацил метаболизируются до неактивных веществ под действием дигидропиримидиндегидрогеназы.

Период полувыведения (T_½) самого капецитабина, 5-фторурацила, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и ФБАЛ — 0,85, 0,76, 1,11, 0,66 и 3,23 часа соответственно.

Фармакокинетика капецитабина и его производных (исключая 5-ФУ) одинакова в 1 и 14 день терапии и является дозозависимой. AUC 5-фторурацила повышается к 14 дню терапии на 30–35 %, после чего остаётся стабильным. Выведение почками порядка 95,5 % принятой дозы, с калом — около 2,6 %. В моче определяется в основном ФБАЛ (до 57 % принятой дозы). Около 3 % принятой дозы выводится в форме неизменённого капецитабина. В комбинированной терапии капецитабином с доцетакселом и паклитакселом не отмечалось изменения фармакокинетики 5-ДФУР (наиболее значимого метаболита капецитабина) и паклитаксела или доцетаксела. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетику капецитабина. Функция почек также не оказывает значительного влияния на фармакокинетику капецитабина и его основных метаболитов.

Рак молочной железы

• Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространённого или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;
• монотерапия местнораспространённого или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии препаратами из группы таксанов (паклитаксел) или антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к химиотерапии антрациклинами.

Колоректальный рак

• Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;
• терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

• Терапия первой линии распространённого рака желудка.

• Повышенная чувствительность к капецитабину;
• повышенная чувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжёлых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе;
• установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), как и для других фторпиримидинов;
• одновременный приём соривудина или его структурных аналогов типа бривудина;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);
• тяжёлая лейкопения;
• исходное содержание нейтрофилов <1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов <100 × 10⁹/л;
• при наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать;
• при комбинированном лечении с доцетакселом следует учитывать противопоказания к применению доцетаксела;
• беременность;
• лактация (период кормления грудью);
• детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

• Ишемическая болезнь сердца;
• анемия и стенокардия в анамнезе;
• почечная недостаточность средней степени тяжести;
• печёночная недостаточность;
• гипо- или гиперкальциемия;
• заболевания центральной и периферической нервной системы;
• сахарный диабет;
• нарушения водно-электролитного баланса;
• пожилой возраст;
• одновременное применение с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда;
• наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения капецитабина при беременности не проведено.

Было показано, что капецитабин и его метаболиты пересекают плаценту в исследованиях на животных. Также, в исследованиях на животных выявлены признаки фетотоксичности и тератогенности.

Препарат может оказывать необратимое отрицательное воздействие на плод у беременных женщин.

В период лечения капецитабином и как минимум в течение 3-х месяцев после его окончания женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если капецитабин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода. Новорождённые, матери которых принимали во время беременности капецитабин, должны находиться под медицинским наблюдением.

Применение капецитабина у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения капецитабина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли капецитабин в человеческое грудное молоко. Экспериментальные исследования показали выделение капецитабина в молоко лактирующих животных.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, стадии заболевания, схемы противоопухолевой терапии, состояния системы кроветворения, переносимости капецитабина и лекарственной формы.

Частота развития нежелательных реакций изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 000 до <1/100).

Нежелательные реакции при монотерапии капецитабином

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — анорексия; часто — дегидратация, снижение аппетита, снижение массы тела; нечасто — сахарный диабет, гипокалиемия, гипертриглицеридемия, нарушения пищеварения.

Инфекционные заболевания

Часто — герпесвирусная инфекция, назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто — сепсис, инфекции мочевыводящих путей, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, воспаление подкожной клетчатки, гастроэнтерит, грибковые инфекции, грипп, абсцесс зуба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования

Нечасто — липома

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса), сонливость; нечасто — афазия, нарушение памяти, атаксия, обморок, нарушение равновесия и координации, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.

Со стороны психики

Часто — бессонница, депрессия; нечасто — спутанное сознание, панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

Со стороны органа зрения

Часто — повышенное слезоотделение, конъюнктивит, раздражение слизистой оболочки глаз; нечасто — снижение остроты зрения, диплопия.

Со стороны органа слуха

Нечасто — вертиго, боль в ухе.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто — запор, боли в верхних отделах живота, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, желудочно-кишечные кровотечения; нечасто — дисфагия, боли в нижних отделах живота, гастроэзофагальный рефлюкс, гастрит, энтерит, колит, асцит, дискомфорт в брюшной полости, кровянистый стул, эзофагит, кишечная непроходимость.

Со стороны сердца и сосудов

Часто — тромбофлебит; нечасто — нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмии, тахикардия, в том числе синусовая, ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, снижение артериального давления, похолодание конечностей, тромбоз глубоких вен, петехии, «приливы», кардиомиопатия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, желудочковые экстрасистолы.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отёк, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей); часто — сыпь, дерматит, алопеция, эритема, макулярная сыпь, сухость кожи, нарушения пигментации, поражение ногтей, гиперпигментация, зуд, десквамация кожи; нечасто — пурпура, изъязвление кожи, крапивница, реакции фотосенсибилизации, ладонная эритема, отёк лица.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто — анемия, нейтропения; нечасто — панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализированного отношения (МНО)/удлинение протромбинового времени, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — реакции гиперчувствительности. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — нарушения функции печени, гипербилирубинемия; нечасто — желтуха.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто — боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто — боли в костях, скованность мышц и суставов, мышечная слабость, отёчность суставов.

Со стороны половых органов

Нечасто — меноррагия.

Со стороны дыхательной системы

Часто — одышка, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто — лёгочная эмболия, пневмоторакс, бронхоспазм, кровохарканье, одышка при физической нагрузке, бронхиальная астма.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — гидронефроз, непроизвольное мочеиспускание, гематурия, никтурия, повышение концентрации креатинина в крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — астения, повышенная утомляемость; часто — лихорадка, боли в грудной клетке, периферические отёки, тревога, сонливость; нечасто — отёки, повышение температуры тела, дрожь, озноб, гриппоподобные состояния, вялость, слабость, недомогание.

Влияние на лабораторные и инструментальные данные

Вне зависимости от их причинно- следственной связи с приёмом капецитабина: снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Применение капецитабина в комбинированной терапии

Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении капецитабина в комбинированной терапии.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии:

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как: эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны сердца и сосудов

Отёки нижних конечностей, кардиалгии, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Со стороны нервной системы

Нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (дизартрия).

Нарушения психики

Депрессия.

Инфекционные заболевания

Инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или нарушениями целостности слизистых оболочек, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис.

Со стороны органов крови

Анемия, миелосупрессия/панцитопения.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит.

Со стороны органа зрения

Раздражение глаз.

Со стороны дыхательной системы

Одышка, кашель.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Артралгия, миалгия, боль в спине.

Общие расстройства

Астения, боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях, повышенная сонливость.

В клинической практике применения препарата капецитабин, а также в клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались очень редко отдельные случаи стеноза слёзного канальца, печёночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приёмом капецитабина не установлена.

При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5 % пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2 %) и ишемии/инфаркта миокарда (3 %).

Симптомы

Тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение

Стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Антикоагулянты кумаринового ряда

У пациентов, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свёртывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях — в течение одного месяца после её завершения.

В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличил AUC S-варфарина на 57 %, а величину МНО — на 91 %. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свёртывания (протромбиновое время или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.

Субстраты цитохрома P4502C9

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2C9 системы цитохрома P450, не проводилось.

Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина вместе с этими препаратами.

Фенитоин

При одновременном приёме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина (см. выше «Антикоагулянты кумаринового ряда»). У пациентов, получающих одновременно фенитоин и капецитабин, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды

При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приёме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5’-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5’-ФУР, ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.

Кальция фолинат

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счёт влияния кальция фолината на фармако динамику капецитабина.

Соривудин и его аналоги

Описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырёхнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином.

Аллопуринол

Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-ФУ с возможным снижением эффективности 5-ФУ. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Интерферон альфа

Максимально переносимая доза капецитабина при одновременном приёме с интерфероном альфа-2а (в дозе 3 млн ME/м² в день) снижалась с 3 000 мг/ м² в сутки до 2 000 мг/ м² в день по сравнению с монотерапией капецитабином.

Лучевая терапия

При монотерапии капецитабином с использованием стандартного режима дозирования максимально переносимая доза составила 3 000 мг/м² в сутки. При комбинированном применении с лучевой терапией при лечении колоректального рака (с понедельника по пятницу в течение 6 недель) приводило к снижению максимально переносимой дозы до 2 000 мг/ м².

Побочными реакциями, ограничивающими дозу капецитабина, являются диарея, боли в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию капецитабином.

Большинство побочных эффектов обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея

Терапия капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжёлую. Больных с тяжёлой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию или возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) диарею 2 степени определяют как учащение стула до 4–6 раз в сутки или стул в ночное время, диарею 3 степени — как учащение стула до 7–9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, диарею 4 степени — как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление в стуле видимой крови или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу капецитабина.

Дегидратация

Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших её факторов. Дозу капецитабина следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Кардиотоксичность

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ишемической болезнью сердца.

Следует соблюдать осторожность при лечении капецитабином у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе.

Гипо- и гиперкальциемия

В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.

Заболевания центральной и периферической нервной системы

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов е заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии).

Сахарный диабет и нарушения водно-электролитного баланса

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.

Недостаточная активность ДПД

В редких случаях неожиданные тяжёлые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с ФУ, обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью ФУ.

Офтальмологические осложнения

Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

Капецитабин может вызвать развитие таких серьёзных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При развитии тяжёлых кожных реакций на фоне применения капецитабина приём препарата следует прекратить и не возобновлять.

Ладонно-подошвенный синдром

Проявлением кожной токсичности капецитабина является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы — ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию капецитабином, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отёками кистей и/или стоп, причём вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ой степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию капецитабина следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы капецитабина должны быть уменьшены.

Витамин B₆ (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при применении капецитабина в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии капецитабином

Гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)

Капецитабин может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия >3,0 × ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности «печёночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2,5 × ВГН, лечение следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности «печёночных» аминотрансфераз ниже указанных пределов.

Совместный приём с пероральными антикоагулянтами

У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, следует контролировать показатели свёртываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60–79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличались от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-й и 4-й степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще.

У пациентов в возрасте старше 65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии, но сравнению с пациентами более младшего возраста. При анализе данных безопасности у пациентов >60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных е терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, серьёзных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при применении капецитабина пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлении 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин).

Печёночная недостаточность

Пациенты с печёночной недостаточностью во время терапии капецитабином должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжёлой печёночной недостаточностью, на распределение капецитабина неизвестно.

Некоторые побочные эффекты капецитабина, такие, как головокружение, сонливость, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

• АТХ

  L01BC06

• Фармакологическая группа

  Антиметаболиты

• Коды МКБ 10

  C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки

  C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения

  C20 Злокачественное новообразование прямой кишки

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)