Капматиниб

Капматиниб — низкомолекулярный киназный ингибитор, высокоселективно и обратимо связывающий c-Met (он же рецептор фактора роста гепатоцитов [HGFR]), включая его мутантные формы. Мутации в MET участвуют в пролиферации многих видов рака, включая немелкоклеточный рак лёгких (NSCLC). Результирующее подавление фосфорилирования c-Met и прерывание передачи в сигнальном пути последнего индуцирует гибель опухолевых клеток и сдерживает их пролиферацию, выживание, инвазию, метастазирование и опухолевый ангиогенез. Пропуск экзона 14 в MET приводит к синтезу c-Met с отсутствующим регуляторным доменом, что влечёт за собой снижение отрицательной регуляции, которая иначе ограничивала бы прохождение сигнала дальше вниз по сигнальному пути.

Абсорбция

После приёма внутрь время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 1–2 часа. Пероральная биодоступность >70 %. Одновременный приём с высококалорийной и жирной пищей увеличивает AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») капматиниба на 46 %, не влияет на C_max (по сравнению с приёмом натощак), совместное введение с приёмом пищи с низким содержанием жира не оказывает клинически значимого воздействия.

Распределение

Объём распределения (V_d) — 164 л. Связь с белками плазмы — около 96 %.

Биотрансформация

Капматиниб подвергается метаболизму преимущественно через CYP3A4 и альдегидоксидазу. Пути биотрансформации и продукты метаболизма в настоящий момент до конца не описаны.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) — 6,5 часов.

После перорального введения меченого радиоактивным изотопом капматиниба около 78 % обнаруживается в фекалиях (около 42 % в неизменённом виде), 22 % в моче (незначительное количество в неизменённом виде).

Лечение взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого (NSCLC), опухоли которого имеют мутацию, которая приводит к пропуску экзона 14 мезенхимально-эпителиального перехода (MET).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения капматиниба при беременности не проведено.

В исследованиях на животных выявлена эмбриофетальная токсичность.

В период лечения капматинибом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции. В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Капматиниб противопоказан к применению во время беременности.

Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и как минимум в течение 1 недели после приёма последней дозы капматиниба.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о безопасности применения капматиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Кормление грудью противопоказано во время терапии и в течение 1 недели после приёма последней дозы капматиниба.

Безопасность и эффективность не установлены.

Перорально (внутрь).

400 мг2 раза в сутки.

У 51 % пациентов, получавших капматиниб в ходе клинических исследований препарата, отмечались серьёзные побочные реакции. Следующие серьёзные побочные реакции, отмечались у ≥2 % пациентов: одышка (7%), пневмония (4,8 %), плевральный выпот (3,6 %), общее ухудшение физического здоровья (3 %), рвота (2,4 %), тошнота (2,1 %). Побочная реакция со смертельным исходом произошла у одного пациента (0,3 %) из-за пневмонита.

Полное прекращение приёма капматиниба из-за нежелательной реакции произошло у 16 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями (≥1 %), приводящими к полному прекращению приёма капматиниба, были периферические отёки (1,8 %), пневмонит (1,8 %), усталость (1,5 %).

Прерывание терапии капматинибом из-за побочной реакции отмечались у 54 % пациентов, получавших препарат. Побочные реакции, требующие прерывания у >2 % пациентов, получавших капматиниб, включали периферический отёк, повышение уровня креатинина в крови, тошноту, рвоту, повышение уровня липазы, повышение уровня АЛТ, одышку, повышение уровня амилазы, повышение АСТ, повышение уровня билирубина в крови, усталость, пневмонию.

Снижение дозы препарата из-за побочной реакции произошло у 23 % пациентов, получавших капматиниб. Побочные реакции, требующие снижения дозировки у >2 % пациентов, получавших капматиниб, включали периферические отёки, повышение АЛТ, повышение креатинина в крови, тошноту.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥20 %) у пациентов, получавших капматиниб, были периферические отёки, тошнота, усталость, рвота, одышка, снижение аппетита.

Влияние других лекарственных средств на капматиниб

Сильные ингибиторы CYP3A

Сочетанный приём капматиниба с сильными ингибиторами CYP3A увеличивает плазменную концентрацию капматиниба, что может приводить к повышению частоты и тяжести побочных реакций капматиниба. Необходим мониторинг побочных реакций при совместном применении капматиниба с сильными ингибиторами CYP3A.

Сильные и умеренные индукторы CYP3A

Сочетанный приём капматиниба с сильными и умеренными индукторами CYP3A снижает плазменную концентрацию капматиниба, что может снизить противоопухолевую активность капматиниба. Необходимо избегать одновременного применения капматиниба с сильными и умеренными индукторами CYP3A.

Влияние капматиниба на другие лекарственные средства

Субстраты CYP1A2

Сочетанный приём капматиниба увеличивает плазменную концентрацию субстратов CYP1A2, что может повышать риск развития побочные реакций последних. В случае, когда требуется одновременный приём капматиниба с субстратами CYP1A2, у которых минимальные изменения концентрации могут приводить к серьёзным побочным реакциям, рекомендуется снижение дозировки субстрата CYP1A2.

P-гликопротеин (P-gp) и субстраты белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP)

Сочетанный приём капматиниба увеличивает плазменную концентрацию субстратов P-gp и BCRP, что может увеличивать риск развития побочные реакций последних. В случае, когда требуется одновременный приём капматиниба с субстратами P-gp или BCRP, где минимальные изменения концентрации могут привести к серьёзным побочным реакциям, рекомендуется снижение дозировки субстрата P-gp или BCRP.

Субстраты MATE1 И MATE2K

Сочетанный приём капматиниба увеличивает плазменную концентрацию субстратов MATE1 и MATE2K что может увеличивать риск развития побочные реакций последних. В случае, когда требуется одновременный приём капматиниба с субстратами MATE1 или MATE2K, где минимальные изменения концентрации могут привести к серьёзным побочным реакциям, рекомендуется снижение дозировки субстрата MATE1 или MATE2K.

Капматиниб может вызывать интерстициальные заболевания лёгких, гепатотоксичность, светочувствительность и эмбриофетальную токсичность.

Интерстициальная болезнь лёгких (ИБЛ)/пневмонит отмечались у 4,5 % пациентов, получавших капматиниб в ходе клинических исследований препарата. 8 пациентов (2,4 %) прекратили приём капматиниба из-за развившихся ИБЛ/пневмонита. Среднее время развития ИБЛ/пневмонита 3-й степени тяжести или выше составляло 1,4 месяца (диапазон: от 0,2 месяца до 1,2 года).

Необходим мониторинг лёгочных симптомов, указывающих на ИБЛ/ пневмонит (например, одышка, кашель, лихорадка). Необходимо прекратить приём капматиниба у пациентов с подозрением на ИБС/пневмонит, если не выявлено других потенциальных причин развития ИБС/пневмонита.

Капматиниб может вызывать реакции светочувствительности у пациентов после воздействия ультрафиолета. Пациентам, проходящим терапию капматинибом, рекомендуется использовать солнцезащитные средства (крема, одежда) для ограничения воздействия ультрафиолетового излучения.

• АТХ

  L01EX17

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C34.9 Злокачественное новообразование бронхов или лёгкого неуточнённой локализации

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)