Капреомицин

Капреомицин — полипептидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces capreolus. Минимальная подавляющая концентрация — 1,25–2,5 мг/л при определении в жидкой среде. Подавляет синтез белка в бактериальной клетке, оказывает бактериостатическое действие. Противотуберкулёзный препарат II ряда (согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения).

Избирательно активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, локализующихся вне- и внутри клетки. Ингибирует синтез белка в бактериальной клетке, оказывает бактериостатическое действие. При монотерапии быстро вызывает появление резистентных штаммов, имеет полную перекрёстную устойчивость с виомицином и частичную — с аминогликозидами. Перекрёстной устойчивости не наблюдается между капреомицином и изониазидом, аминосалициловой кислотой, циклосерином, стрептомицином, этионамидом и этамбутолом. Оказывает тератогенное действие.

Абсорбция

Практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте (менее 1 %). При внутримышечном введении в дозе 1 г максимальная плазменная концентрация (C_max) в плазме (20–47 мг/л) достигается через 1–2 часа. После внутривенной одночасовой инфузии и дозе 1 г C_max составляет 30–50 мг/л. AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») при внутривенном и внутримышечном введении одинакова.

Распределение и биотрансформация

Не проходит через гематоэнцефалический барьер, проникает через плацентарный барьер. Не метаболизируется. Выводится в неизменённом виде, преимущественно почками (в течение 12 часов — 50–60 % дозы) путём клубочковой фильтрации и в небольших количествах — с желчью. Концентрация в моче в течение 6 часов после введения в дозе 1 г составляет в среднем 1,68 мг/мл.

Выведение

Период полувыведения (T_½) составляет 3–6 часов. У пациентов с нормальной функцией почек не кумулирует при ежедневном введении в дозе 1 г в течение 30 дней. При нарушении функции почек T_½ увеличивается и проявляется тенденция к кумуляции.

Лечение лёгочных форм туберкулёза, вызванных чувствительными штаммами Mycobacterium tuberculosis, в том случае, если противотуберкулёзные препараты 1-го ряда (изониазид, рифампицин, аминосалициловая кислота и стрептомицин) оказались неэффективными (присутствие устойчивых туберкулёзных бацилл) или не могут применяться из-за токсического действия, в комбинации с другими противотуберкулёзными препаратами.

• Повышенная чувствительность к капреомицину;
• одновременное применение с виомицином и стрептомицином;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

• Почечная недостаточность;
• нарушения слуха;
• дегидратация;
• миастения gravis;
• паркинсонизм;
• пожилой возраст;
• одновременное применение с полимиксином, колистином, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином, неомицином, фуросемидом, этакриновой кислотой, метоксифлураном;
• аллергические заболевания, в том числе и лекарственная аллергия;
• во время и после хирургического вмешательства при применении лекарственных средств, вызывающих нервно-мышечную блокаду (особенно при высокой вероятности неполного её прекращения в послеоперационном периоде).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения капреомицина при беременности не проведено.

Исследования на животных при применении высоких доз выявили признаки тератогенности, проявлявшиеся в появлении у некоторых животных изогнутых рёбер.

Капреомицин противопоказан при беременности, за исключением случаев отсутствия альтернатив, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о безопасности применения капреомицина в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции капреомицина в человеческое молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

В период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Капреомицин применяется только парентерально: внутримышечно (предпочтительно) или внутривенно, в соответствии с инструкцией лекарственной формы.

Капреомицин всегда назначают в сочетании хотя бы с ещё одним противотуберкулёзным препаратом, к которому чувствителен тот штамм Mycobacterium tuberculosis, который имеется у данного больного.

Внутримышечно (глубоко) и внутривенно, по 1 г 1 раз в сутки (не более 20 мг/кг/сут) в течение 2–4 месяцев, далее по 1 г 2 или 3 раза в неделю в течение 12–24 месяцев, в комбинации с другими противотуберкулёзными средствами.

Больным с нарушениями функции почек следует уменьшить дозу в соответствии с клиренсом креатинина:

• при анурии суточная доза — 1,29 мг/кг, в течение 48 часов — 2,58 мг/кг, 72 часа — 3,87 мг/кг;
• при клиренсе креатинина 10 мл/мин за 24 часа — 2,43 мг/кг, 48 часов — 4,87 мг/кг, 72 часа — 7,3 мг/кг;
• при клиренсе креатинина 20 мл/мин за 24 часа — 3,58 мг/кг, 48 часов — 7,16 мг/кг, 72 часа — 10,7 мг/кг;
• при клиренсе креатинина 30 мл/мин за 24 часа — 4,72 мг/кг, 48 часов — 9,45 мг/кг, 72 часа — 14,2 мг/кг;
• при клиренсе креатинина 40 мл/мин за 24 часа — 5,87 мг/кг, 48 часов — 11,7 мг/кг;
• при клиренсе креатинина 50 мл/мин за 24 часа — 7,01 мг/кг, 48 часов — 14 мг/кг;
• при клиренсе креатинина 60 мл/мин за 24 часа — 8,16 мг/кг;
• при клиренсе креатинина 80 мл/мин за 24 часа — 10,4 мг/кг;
• при клиренсе креатинина 100 мл/мин за 24 часа — 12,7 мг/кг;
• при клиренсе креатинина 110 мл/мин за 24 часа — 13,9 мг/кг.

Частота побочных эффектов, приведённых ниже, определялась соответственно следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (>1/100, ≤1/10), нечасто (>1/1 000, ≤1/100), редко (>1/10 000, ≤1/1 000), очень редко (≤1/10 000).

Со стороны мочевыделительной системы

Нефротоксичность (повышение азота мочевины в плазме крови, снижение выведения фенолсульфонфталеина и появление аномального мочевого осадка (цилиндры, эритроциты, лейкоциты)), олигурия, токсический нефрит.

Со стороны органов кроветворения

Эозинофилия (проходящая при снижении дозы до 2–3 г в сутки), лейкоцитоз, лейкопения, редко — тромбоцитопения.

Лабораторные показатели

Гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, нарушение электролитного баланса.

Со стороны нервной системы

Нейротоксичность, нервно-мышечная блокада.

Со стороны органов чувств

Ототоксичность — глухота (субклиническая и клинически выраженная, в том числе необратимая), шум в ушах, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы

Редко — нарушение функции печени (при применении в комбинации с другими гепатотоксичными противотуберкулёзными лекарственными средствами), связь которого с применением капреомицина не выяснена.

Местные реакции

Редко — боль и уплотнение в месте инъекции, асептический абсцесс, повышенная кровоточивость в месте введения.

Аллергические реакции

Редко — крапивница, макулопапулёзная сыпь, лихорадка.

Симптомы

Головокружение, шум в ушах, вертиго (поражение улиткового и преддверного нервов (ветви VIII пары черепных нервов)), снижение общего тонуса, нервно-мышечная блокада (дыхательный паралич), гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия и нарушения электролитного баланса, острый некроз почечных канальцев.

Лечение

При нормальной функции почек — гидратация с поддержанием мочеобразования на скорости 3–5 мл/ч/кг; контроль водного баланса, концентрации электролитов и клиренса креатинина; для устранения нервно-мышечной блокады — введение ингибиторов холинэстеразы, препаратов кальция; при выраженном нарушении функции почек — гемодиализ.

Миорелаксирующий эффект (частичная нервно-мышечная блокада) усиливается на фоне проведения общей анестезии с использованием диэтилового эфира, а также при одновременном применении капреомицина с аминогликозидами, полимиксинами, нитратными консервантами крови; снижается — неостигмина метилсульфатом.

В комбинации с другими противотуберкулёзными лекарственными средствами (стрептомицин, виомицин), а также при сочетании с полимиксинами, в том числе колистином; амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином, неомицином, фуросемидом, этакриновой кислотой или метоксифлураном ототоксическое и нефротоксическое действие взаимно усиливается.

Назначение капреомицина возможно после определения чувствительности штамма.

Капреомицин всегда назначается в сочетании с другими противотуберкулёзными лекарственными препаратами.

При применении капреомицина следует проводить исследование функции почек до лечения и один раз в неделю в ходе лечения.

До начала лечения и регулярно (1–2 раза в неделю) в процессе лечения следует проводить аудиометрию и оценку вестибулярной функции. Во время лечения контролируют гематологические показатели и функцию печени.

Возможно повреждение почек с некрозом почечных канальцев, повышением содержания азота мочевины в крови (далее АМК) или креатинина сыворотки и появлением аномального мочевого осадка. Незначительное повышение АМК и креатинина сыворотки наблюдалось у существенной части больных, проходивших длительное лечение. В большом проценте этих случаев отмечалось появление в моче цилиндров, эритроцитов и лейкоцитов. Повышение АМК более, чем 30 мг/100 мл, а также любые другие признаки снижения функции почек с повышением АМК или без него требуют тщательного обследования больного, снижения дозы или полной отмены препарата.

Клинически значимое появление аномального мочевого осадка и значимое повышение содержания АМК (или креатинина сыворотки) под действием капреомицина не установлено.

Следует ежемесячно определять концентрацию электролитов в сыворотке крови, так как во время лечения может развиться гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Следует сопоставить риск дополнительного нарушения функции VIII пары черепных нервов и повреждения почек с положительным эффектом лечения.

Следует соблюдать осторожность при назначении антибиотиков, в том числе и капреомицина, больным с какими-либо формами аллергии, в особенности лекарственной.

С осторожностью назначают капреомицин (как и другие антибиотики) больным с какими-либо формами аллергии, в том числе и лекарственной.

Во время и после хирургического вмешательства с осторожностью используется на фоне лекарственных средств, вызывающих нервно-мышечную блокаду (особенно при высокой вероятности неполного её прекращения в послеоперационном периоде).

Во время лечения следует постоянно контролировать режим и схемы дозирования, правильность и регулярность выполнения назначений. В случае пропуска инъекции вводят как можно скорее, только если не наступило время введения следующей дозы; дозы не удваивают.

При отсутствии улучшения состояния в течение 2–3 недель или при появлении новых симптомов заболевания необходима консультация специалиста.

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, остроты и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  J04AB30

• Фармакологическая группа

  Гликопептиды

• Коды МКБ 10

  A15 Туберкулёз органов дыхания, подтверждённый бактериологически и гистологически

  A16.9 Туберкулёз органов дыхания неуточнённой локализации без упоминания о бактериологическом или гистологическом подтверждении

  A18 Туберкулёз других органов

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)