Карфилзомиб

Механизм действия

Карфилзомиб селективно и необратимо связывается с N-терминальным треонином активных центров основной протеолитической субъединицы 20S, входящей в состав протеасомы 26S, и не оказывает либо оказывает незначительное влияние на протеасомы других классов. Карфилзомиб показал антипролиферативный и проапоптотический эффекты на доклинических моделях сóлидных опухолей и гемобластоза. На экспериментальных моделях карфилзомиб ингибировал активность протеасомы в крови и тканях и замедлял опухолевый рост на моделях множественной миеломы, гемобластозов и сóлидных опухолей. В экспериментах in vitro было показано, что карфилзомиб характеризуется минимальной нейротоксичностью и реактивностью в отношении непротеасомных протеаз.

Фармакодинамические эффекты

Внутривенное введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной активности (CT-L) протеасомы по сравнению с измеряемой в крови через 1 час после введения первой дозы. Введение карфилзомиба в дозе ≥15 мг/м² последовательно ингибировало СТ-L протеасомы (≥80 %). Дополнительно, введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м² приводило к ингибированию латентного мембранного белка 2-го типа (LMP2) и субъединиц, напоминающих мультикаталитический эндопептидазный комплекс 1-го типа (MECL1) иммунопротеасомы на 26–32 и 41–49 % соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось более 48 часов после введения первой дозы карфилзомиба при его введении 1 раз в неделю. Комбинированное назначение карфилзомиба с леналидомидом и дексаметазоном не оказывало влияние на выраженность ингибирования протеасомы.

Абсорбция

После однократного внутривенного введения карфилзомиба в дозе 27 мг/м² C_max (максимальная плазменная концентрация) и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») составляли 4 232 мг/мл и 379 нг × ч/мл соответственно. При многократном введении карфилзомиба в дозах 15 и 20 мг/м² значения системной экспозиции и T_½ (период полувыведения) в 1 и 15 или 16-й дни первого цикла терапии были аналогичны, что свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. При применении карфилзомиба в дозах от 20 до 36 мг/м² отмечалось дозозависимое повышение экспозиции.

Распределение

Средний объём распределения (V_ss) карфилзомиба при дозе 20 мг/м² составлял 28 л. В экспериментах in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составляло в среднем 97 % в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 мкмоль.

Биотрансформация

Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основные метаболиты, оценивавшиеся в плазме крови и моче человека, образовывались также in vitro гепатоцитами человека и соответствовали пептидным фрагментам и диолу карфилзомиба, что свидетельствует о его расщеплении пептидазой и эпоксидном гидролизе, являющихся основными путями метаболизма. Опосредованные цитохромом P450 механизмы играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты карфилзомиба не обладают известной биологической активностью.

Элиминация

После внутривенного введения в дозах ≥15 мг/м² карфилзомиб быстро выводится из системной циркуляции со значениями T_½ ≤1 часа в 1-й день 1-го цикла терапии. Системный клиренс препарата варьирует от 151 до 263 л/ч и превышает печёночный кровоток, что свидетельствует о том, что карфилзомиб преимущественно элиминируется непечёночными путями. Карфилзомиб подвергается интенсивному метаболизму с последующим выведением почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст

По данным фармакокинетического популяционного анализа, возраст не оказывает влияние на фармакокинетику карфилзомиба.

Пол

По данным фармакокинетического популяционного анализа, пол не оказывает влияние на фармакокинетику карфилзомиба.

Печёночная недостаточность

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с печёночной недостаточностью не проводилось.

Почечная недостаточность

Функция почек не оказывала влияние на клиренс и значения экспозиции карфилзомиба при его однократном и многократном введении в дозах до 20 мг/м².

Цитохром P450

На основании данных исследований in vitro и in vivo не ожидается, что карфилзомиб ингибирует CYP3A4/5 и/или оказывает влияние на экспозицию субстратов CYP3A4/5. В клиническом исследовании с пероральным мидазоламом — субстратом CYP3А — было показано, что одновременное введение карфилзомиба не оказывало влияние на фармакокинетику мидазолама.

Р-гликопротеин

Карфилзомиб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Однако учитывая, что карфилзомиб вводится внутривенно и интенсивно метаболизируется, маловероятно, что ингибиторы или индукторы P-gp оказывают влияние на профиль фармакокинетики карфилзомиба.

В составе комбинированной терапии рецидивирующей множественной миеломы у пациентов, получивших минимум 1 линию предшествующей терапии, в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном.

Монотерапия рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы у пациентов, получивших минимум 2 предыдущие линии терапии, включая бортезомиб и иммуномодулирующее средство.

• Повышенная чувствительность к карфилзомибу;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения карфилзомиба при беременности не проведено.

Женщинам и мужчинам, обладающим репродуктивным потенциалом, следует рекомендовать использовать эффективные меры контрацепции для предотвращения наступления беременности или зачатия во время терапии карфилзомибом. Карфилзомиб обладает кластогенным эффектом, как было показано в тесте хромосомных аберраций на лимфоцитах периферической крови человека in vitro. Пациентки, обладающие репродуктивным потенциалом, и/или их половые партнёры, должны использовать надёжные меры контрацепции при применении карфилзомиба и в течение 30 дней после его завершения. Мужчины, принимающие карфилзомиб, и/или их половые партнёрши, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать адекватные меры контрацепции во время лечения карфилзомибом и 90 дней после завершения его применения. Если карфилзомиб используется в период беременности или беременность наступает при его применении, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном вреде для плода.

На основании механизма действия и результатов экспериментов на животных, карфилзомиб может оказывать потенциальный вред для плода при применении беременными женщинами. Карфилзомиб приводил к развитию эмбриофетотоксичности у беременных самок кроликов в дозах, которые были ниже рекомендуемых для человека. Карфилзомиб, использовавшийся у беременных самок крыс и кроликов в течение периода органогенеза, не являлся тератогенным при использовании доз до 2 мг/кг/сут у крыс или до 0,8 мг/кг/сут у кроликов.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выводится ли карфилзомиб в грудное молоко. Карфилзомиб не должен применяться в период грудного вскармливания. Поскольку известно, что потенциально карфилзомиб может вызывать нежелательные реакции у детей грудного возраста, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения карфилзомиба на основании оценки потенциальной пользы лечения для матери.

Фертильность

Исследования влияния на фертильность не проводились.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, возраста, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии, переносимости карфилзомиба и лекарственной формы.

Наиболее серьёзными нежелательными реакциями, которые могут возникнуть в процессе лечения карфилзомибом, являются кардиотоксичность, одышка, острая почечная недостаточность, синдром лизиса опухоли, инфузионные реакции, тромбоцитопения, гепатотоксичность, синдром обратимой задней энцефалопатии и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром. Наиболее частыми нежелательными реакциями, возникавшими у более 20 % пациентов в объединённой популяции клинических исследований (N = 1 581), были анемия, повышенная утомляемость, тромбоцитопения, диарея, тошнота, пирексия, одышка, кашель, нейтропения, инфекции верхних дыхательных путей, периферические отёки и головная боль.

Ниже перечислены нежелательные реакции, приведённые по классам систем органов (в терминологии MedDRA) и частоте встречаемости. Частота встречаемости определялась на основе приблизительной частоты каждой нежелательной реакции в клинических исследованиях (N = 1 581) для объединённых популяций монотерапии и комбинированной терапии. В рамках каждого класса систем органов и категории частоты встречаемости нежелательные реакции перечислены в порядке снижения степени серьёзности. Для оценки частоты встречаемости использовалась шкала: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100) и редко (≥1/10 000, <1/1 000).

Инфекции и инвазии

Очень часто — пневмония, инфекция дыхательных путей, назофарингит; часто — сепсис, грипп, инфекция мочевыводящих путей, бронхит, вирусная инфекция.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто — тромбоцитопения¹, нейтропения, анемия, лимфопения; часто — фебрильная нейтропения, лейкопения; нечасто — гемолитико-уремический синдром; редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботические микроангиопатии.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания

Часто — гипокалиемия, гипергликемия, снижение аппетита; часто — дегидратация, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, гипоальбуминемия; нечасто — синдром лизиса опухоли.

Нарушения психики

Очень часто — бессонница; часто — тревожность.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головокружение, периферическая нейропатия, головная боль; часто — парестезия, гипестезия; нечасто — острое нарушение мозгового кровообращения; редко — синдром обратимой задней энцефалопатии.

Со стороны органа зрения

Часто — катаракта, снижение чёткости зрения.

Со стороны сердца

Часто — сердечная недостаточность¹, фибрилляция предсердий, тахикардия, ощущение сердцебиения; нечасто — остановка сердца, инфаркт миокарда¹, ишемия миокарда¹, снижение фракции выброса левого желудочка, перикардит, в том числе экссудативный.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто — повышенное артериальное давление; часто — тромбоз глубоких вен, пониженное артериальное давление, гиперемия; нечасто — гипертонический криз; редко — осложнённый гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — одышка¹, кашель; часто — тромбоэмболия лёгочной артерии, отёк лёгких, носовое кровотечение, боль в ротоглотке, дисфония, стерторозное дыхание, лёгочная гипертония; нечасто — острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная болезнь лёгких, пневмония.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — рвота, диарея, запор, боли в животе, тошнота; часто — диспепсия, зубная боль; нечасто — перфорация желудочно-кишечного тракта.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто — повышение активности АЛТ, АСТ и ГГТ, гипербилирубинемия; нечасто — печёночная недостаточность¹, холестаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто — сыпь, зуд, эритема, гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто — боль в спине, артралгия, боли в конечностях, мышечные спазмы; часто — скелетно-мышечная боль, в том числе в груди, боль в костях, миалгия, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто — повышение концентрации креатинина в крови; часто — почечная недостаточность, в том числе острая, нарушение функции почек, снижение почечного клиренса креатинина.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — инфузионные реакции, пирексия, периферические отёки, астения, повышенная утомляемость; часто — боль в груди, боль, реакции в месте введения, озноб; нечасто — полиорганная недостаточность.

Лабораторные показатели

Часто — повышение концентрации C-реактивного белка, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

¹ См. «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже.

Описание отдельных нежелательных реакций

Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и ишемия миокарда

В клинических исследованиях карфилзомиба сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и ишемия миокарда обычно возникали на ранних стадиях лечения (<5 циклов). Принципы клинического ведения кардиологических нарушений, возникающих на фоне лечения карфилзомибом, приведены в разделе «Меры предосторожности».

Одышка

Отмечалась примерно у 30 % пациентов в клинических исследованиях карфилзомиба. В большинстве случаев одышка была несерьёзной, разрешалась самостоятельно, редко требовала отмены лечения и отмечалась на ранних сроках (<3 циклов). Принципы клинического ведения одышки, возникающей на фоне лечения карфилзомибом, приведены в разделе «Меры предосторожности».

Артериальная гипертензия, включая гипертонические кризы

Сообщалось о развитии гипертонических кризов (включая осложнённые) после введения карфилзомиба. Некоторые из этих событий закончились летальным исходом. О нежелательных реакциях повышения артериального давления сообщалось у 20 % пациентов в исследованиях, из которых 30 % были степени тяжести 3 или выше, хотя гипертонический криз развился у <0,5 % пациентов. Частота развития артериальной гипертензии была сравнима у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе или без таковой. Рекомендации по клиническому ведению пациентов с артериальной гипертензией, получающих карфилзомиб, приведены в разделе «Меры предосторожности».

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения сообщалась примерно у 40 % пациентов в клинических исследованиях карфилзомиба. Карфилзомиб вызывает тромбоцитопению за счёт ингибирования высвобождения тромбоцитов из мегакариоцитов, что приводит к развитию классической цикличной тромбоцитопении с надиром, который отмечается на 8-й или 15-й дни каждого цикла длительностью 28 дней и обычно характеризуется восстановлением до исходных значений к началу следующего цикла терапии. Принципы клинического ведения тромбоцитопении, возникающей на фоне лечения карфилзомибом, приведены в разделе «Меры предосторожности».

Печёночная недостаточность

Случаи печёночной недостаточности, в том числе с летальным исходом, зарегистрированы у <1 % пациентов в клинических исследованиях карфилзомиба. Принципы клинического ведения гепатотоксичности, возникающей на фоне лечения карфилзомибом, приведены в разделе «Меры предосторожности».

Нежелательные реакции, отмечавшиеся с повышенной частотой у пациентов, получавших карфилзомиб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (КЛД)

В клинических исследованиях у пациентов, получавших карфилзомиб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, в сравнении с контрольной группой отмечалось повышение частоты следующих нежелательных реакций: нейтропения, катаракта, запор, вирусные инфекции и инфекции дыхательных путей, включая пневмонию, сыпь, зуд, эритема, гипергидроз, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, инфаркт миокарда, электролитные нарушения, включая гипокалиемию, гипомагниемию, гипофосфатемию и гипокальциемию. Не поступало сообщений о повышенной частоте этих реакций у пациентов, получавших карфилзомиб в качестве монотерапии.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (≥75 лет)

В целом, частота отдельных нежелательных явлений (включая сердечную недостаточность, см. «Меры предосторожности») в клинических исследованиях была выше у пациентов в возрасте ≥75 лет по сравнению с пациентами в возрасте <75 лет.

Печёночная недостаточность

Пациенты с печёночной недостаточностью не оценивались систематически.

Сердечная недостаточность

Пациенты с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), не включались в клинические исследования. Безопасность и эффективность применения карфилзомиба у этой популяции не оценивались.

Дети

Безопасность и эффективность применения карфилзомиба у детей не оценивались.

Симптомы

При ошибочном введении карфилзомиба в дозе 200 мг сообщалось об остром развитии озноба, понижении артериального давления, почечной недостаточности, тромбоцитопении и лимфопении.

Лечение

Специфический антидот для карфилзомиба в случае передозировки неизвестен. В случае передозировки необходимы стандартные мероприятия и контроль, особенно на предмет развития нежелательных лекарственных реакций, перечисленных в разделе «Побочные действия».

Карфилзомиб преимущественно метаболизируется пептидазой и эпоксидгидролазой, и как следствие, не ожидается влияния при одновременном введении ингибиторов и индукторов цитохрома P450 на фармакокинетический профиль карфилзомиба. Не ожидается, что карфилзомиб оказывает влияние на экспозицию других препаратов.

Кардиотоксичность

При введении карфилзомиба отмечались случаи первичного развития или усугубления сердечной недостаточности (в частности хроническая сердечная недостаточность, отёк лёгких, снижение фракции выброса левого желудочка), облитерирующей кардиомиопатии, ишемии миокарда и инфаркта миокарда, включая случаи с летальным исходом. Летальные исходы вследствие остановки сердца возникали в течение суток после введения, и сообщалось о летальных случаях в результате сердечной недостаточности и инфаркта миокарда.

Хотя перед началом дозирования в цикле 1 необходима адекватная гидратация, также необходим мониторинг всех пациентов на предмет гиперволемии, особенно пациентов с риском развития сердечной недостаточности. При необходимости, у пациентов с сердечной недостаточностью или составляющих группу высокого риска данной патологии, может потребоваться коррекция общего объёма инфузионной терапии.

При развитии нежелательных явлений со стороны сердца 3-й или 4-й степени необходимо отменить карфилзомиб до разрешения явлений и рассмотреть вопрос о возобновлении применения карфилзомиба в дозе, сниженной на 1 уровень на основании оценки соотношения польза/риск.

Риск сердечной недостаточности возрастает у пациентов пожилого возраста (≥75 лет). Пациенты с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA, аритмией, нестабильной стенокардией, недавно перенёсшие инфаркт миокарда и имевшие неконтролируемые лекарственной терапией нарушения проводимости, не включались в клинические исследования. Эти пациенты могут быть подвержены более высокому риску развития осложнений со стороны сердца и должны проходить полное медицинское обследование (в частности контроль артериального давления, контроль признаков гиперволемии) перед началом терапии карфилзомибом, и находиться под наблюдением во время терапии.

Острая почечная недостаточность

У пациентов, получавших карфилзомиб, сообщалось о развитии острой почечной недостаточности. Острая почечная недостаточность регистрировалась более часто у пациентов с распространённой рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получали карфилзомиб в качестве монотерапии. Этот риск возрастал у пациентов со сниженными значениями рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта клиренса креатинина перед началом лечения карфилзомибом. Необходим мониторинг функции почек с регулярной оценкой концентрации креатинина в сыворотке крови и/или расчётного клиренса креатинина. При необходимости снизить или отменить дозу.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли, в том числе с летальным исходом, отмечался у пациентов, получавших карфилзомиб. Пациенты, имеющие высокую опухолевую массу, должны рассматриваться как имеющие более высокий риск развития синдрома лизиса опухоли. Необходимо обеспечить хорошую гидратацию пациентов перед введением карфилзомиба в цикле 1 терапии, а также при необходимости в последующих циклах. У пациентов, имеющих высокий риск развития синдрома лизиса опухоли, следует рассмотреть вопрос об использовании средств, снижающих концентрацию мочевой кислоты в крови. В процессе лечения необходим мониторинг признаков синдрома лизиса опухоли, в том числе регулярная оценка концентрации электролитов в сыворотке крови, и адекватная коррекция выявленных изменений. Необходимо временное прекращение лечения карфилзомибом до разрешения синдрома лизиса опухоли.

Лёгочная токсичность

Острый респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность и острые диффузные инфильтрационные заболевания лёгких, такие как пневмония и интерстициальная болезнь лёгких, возникали у <1 % пациентов, получавших карфилзомиб. Некоторые из этих состояний были летальными. В случае развития лёгочной токсичности, связанной с применением, карфилзомиб следует отменить.

Лёгочная гипертония

О развитии лёгочной гипертонии сообщалось у 1 % пациентов, получавших карфилзомиб, и у <1 % наблюдавшиеся явления были степени тяжести 3 или выше. Необходимо проведение оценки с визуализацией сердца или другими тестами при необходимости. Следует приостановить дозирование карфилзомиба в случае развития лёгочной гипертонии до разрешения или возврата к исходному состоянию и оценить индивидуальное соотношение польза/риск для возобновления применения карфилзомиба.

Диспноэ

О развитии одышки сообщалось у 28 % пациентов, получавших карфилзомиб, менее чем у 4 % пациентов развившееся диспноэ было степени тяжести 3 или выше. При развитии одышки следует исключить сердечно-лёгочные осложнения, включая сердечную недостаточность или лёгочные синдромы. При одышке степени тяжести 3 или 4, следует приостановить применение карфилзомиба до разрешения симптомов или возврата к исходному состоянию. Решение о продолжении терапии карфилзомибом должно приниматься на основании индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Артериальная гипертензия

При применении карфилзомиба сообщалось о развитии артериальной гипертензии, включая гипертонический криз или осложненный гипертонический криз. Некоторые из этих событий были летальными. У всех пациентов необходим регулярный мониторинг артериального давления. При недостижении адекватного контроля артериального давления, применение карфилзомиба следует приостановить. Решение о продолжении терапии карфилзомибом должно приниматься на основании индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Венозный тромбоз

Сообщалось о тромбоэмболии вен (включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию лёгочной артерии) при применении карфилзомиба. В комбинированном исследовании частота тромбоэмболии вен в первых 12-ти циклах была 13 % для группы карфилзомиба в комбинированной терапии и 6 % для контрольной группы. При монотерапии карфилзомибом частота тромбоэмболии вен была 2 %. Рекомендуется соответствующая профилактика тромбозов при надлежащей оценке предрасполагающих рисков, режима терапии и клинического статуса пациента.

Неизвестно, может ли карфилзомиб снижать эффективность пероральных контрацептивов. Вследствие повышенного риска развития венозного тромбоза на фоне применения карфилзомиба пациентам, применяющим пероральные контрацептивы или гормональные методы контрацепции, которые также могут повышать риск венозных тромбозов, рекомендуется рассмотреть альтернативные меры контрацепции.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции, в том числе жизнеугрожающие, отмечались у пациентов, получавших карфилзомиб. Симптомы могут включать повышение температуры тела, озноб, артралгию, миалгию, рвоту, слабость, затруднение дыхания, понижение артериального давления, обморок, чувство стеснения грудной клетки или стенокардию. Эти реакции могут развиваться немедленно после или в течение 24 часов после введения карфилзомиба. С целью снижения частоты и степени тяжести данных реакций перед введением карфилзомиба производится введение дексаметазона в качестве премедикации либо в качестве части режима комбинированной терапии.

Тромбоцитопения

Карфилзомиб вызывает развитие тромбоцитопении с надиром, наблюдавшимся в 8-й и 15-й день каждого цикла длительностью 28 дней с последующим восстановлением до исходных значений к началу следующего цикла (см. «Побочные действия»). Необходим частый мониторинг количества тромбоцитов при лечении карфилзомибом. При необходимости следует снизить или отменить дозу.

Гепатотоксичность

Сообщались случаи гепатотоксичности, в том числе с летальным исходом. Карфилзомиб может вызывать повышение активности печёночных трансаминаз в сыворотке крови (см. «Побочные действия»). Необходим регулярный мониторинг активности печёночных ферментов вне зависимости от исходных значений. При необходимости следует снизить или отменить дозу.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром (ТТП/ГУС)

У пациентов, получавших карфилзомиб, регистрировались случаи ТТП/ГУС, в том числе с летальным исходом. Необходим мониторинг признаков и симптомов ТТП/ГУС. При подозрении на развитие данных состояний необходимо отменить карфилзомиб и проводить стандартное лечение, в том числе плазмаферез по клиническим показаниям. После исключения ТТП/ГУС возможно возобновление лечения карфилзомибом.

Безопасность возобновления лечения карфилзомибом у пациентов, у которых ранее отмечался ТТП/ГУС, неизвестна.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

СОЗЭ, ранее носивший название синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, представляет собой редкое неврологическое нарушение, которое может проявляться судорожными припадками, головной болью, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой, изменением уровня сознания, а также другими зрительными и неврологическими нарушениями, наряду с повышением артериального давления, и диагноз подтверждается данными рентгенологических исследований нервной системы. При ранней диагностике и адекватном лечении возможно разрешение проявлений СОЗЭ. У пациентов, получавших карфилзомиб, сообщалось о случаях возникновения СОЗЭ. При подозрении на наличие СОЗЭ, необходимо отменить карфилзомиб. Безопасность возобновления лечения карфилзомибом у пациентов, у которых ранее отмечался СОЗЭ, неизвестна.

Отдельные группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность применения карфилзомиба у детей не установлены.

Пожилой возраст

В целом, частота отдельных нежелательных явлений (включая сердечную недостаточность) в клинических исследованиях была выше у пациентов в возрасте ≥75 лет по сравнению с пациентами в возрасте <75 лет.

Печёночная недостаточность

Пациенты с печёночной недостаточностью не оценивались систематически.

Нарушение функции почек

Коррекция начальной дозы не требуется для пациентов с нарушением исходной функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени, а также находящихся на диализе. Поскольку выведение карфилзомиба в процессе диализа не исследовалось, его следует вводить после диализа.

Сердечная недостаточность

Пациенты с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA не включались в клинические исследования. Безопасность и эффективность применения карфилзомиба в этой популяции не оценивались.

Исследования влияния карфилзомиба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. В клинических исследованиях наблюдались утомляемость, головокружение, обморок и/или снижение артериального давления. Поэтому пациентам, получающим карфилзомиб, следует рекомендовать отказаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами, если они испытывают любой из этих симптомов.

• АТХ

  L01XX45, L01XG02

• Фармакологическая группа

  Прочие противоопухолевые препараты

• Код МКБ 10

  C90.0 Множественная миелома

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)