Кармустин

Фармакологическое действие

Кармустин — противоопухолевый препарат из группы производных нитрозомочевины. Вследствие переноса своих алкильных групп на различные биомолекулы вызывает цитотоксические эффекты. Алкилирование РНК и ядерной ДНК является наиболее важным и приводит к гибели клетки. Может связываться с сульфгидрильными, амидными, гидроксильными, фосфатными группами других клеточных нуклеофилов. Основным механизмом является внутримолекулярная циклизация с образованием иона этиленимониума, который может прямо или через образование карбокатиона переносить алкильную группу на компоненты клетки. Угнетает активность ферментов окислительного фосфорилирования, энергообеспечение синтетических процессов и митоз. Вторым механизмом является карбомоилирование лизиновых остатков белков через образование изоцианатов (возникают разрывы в молекуле ДНК, образуются внутри- и межмолекулярные сшивки цепей и нарушается синтез ДНК). Является циклонеспецифичным препаратом, не обладает перекрёстной устойчивостью по отношению к другим алкилирующим препаратам.

Фармакокинетика

После внутривенного введения кармустин быстро метаболизируется с образованием активных метаболитов-изоцианатов. Через 15 минут после введения неизменённый препарат в организме не обнаруживается.

При физиологических значениях pH незначительно ионизируется, хорошо растворим в липидах, проникает через гематоэнцефалический барьер. При введении радиоактивного изотопа препарата радиоактивность накапливалась в спинномозговой жидкости, где концентрация на 50 % и более превышает таковую в плазме крови.

Предполагается, что фармакологическим действием обладают метаболиты кармустина, которые отвечают также и за побочные эффекты препарата. 60–70 % введённой дозы, выводится почками в течение 96 часов; лёгкими с выдыхаемым воздухом — 10 %, с желчью — 1 %.

При нарушении функции почек и в пожилом возрасте возможна кумуляция препарата (снижение почечной фильтрации).

Показания

Злокачественные опухоли головного мозга (глиобластома, глиома ствола мозга, эпендимома, астроцитома, медуллобластома);
метастазы в головной мозг опухолей различной локализации;
миеломная болезнь (в комбинации с преднизолоном);
меланома;

В составе комбинированной терапии второй линии у больных с рецидивом заболевания после первичной терапии или при её неэффективности:

лимфогранулематоз;
неходжкинская лимфома.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к кармустину;
беременность;
лактация.

С осторожностью

Угнетение функции костного мозга (в том числе на фоне сопутствующей химиотерапии или лучевой терапии, особенно при облучении области средостения);
острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай);
печёночная недостаточность;
дыхательная недостаточность;
хроническая почечная недостаточность;
курение (из-за повышенного риска токсического действия на лёгкие);
детский возраст (безопасность и эффективность применения не установлена).

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — D.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения кармустина при беременности не проведено. Имеются сведения об эмбриотоксическом действии кармустина при беременности у человека.

Исследования на животных показали эмбриотоксический и тератогенный эффекты кармустина в дозах эквивалентных, применяемым у человека. Вызывает необратимые дегенеративные изменения половых желёз, приводящие к аменорее или азооспермии, уменьшает фертильность самцов крыс.

В период лечения кармустином женщины и мужчины должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если кармустин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение кармустина у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения кармустина в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции кармустина в грудное молоко нет.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Способ применения и дозы

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, возраста, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии, переносимости кармустина и лекарственной формы.

Побочные действия

Со стороны органов кроветворения

Лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, кровотечения, острый лейкоз, дисплазия костного мозга, анемия.

Со стороны дыхательной системы

Лёгочная инфильтрация, фиброз лёгких (с летальным исходом).

Со стороны органов пищеварения

Тошнота, рвота, снижение аппетита.

Со стороны нервной системы

Астения, головокружение, головная боль.

Со стороны мочевыделительной системы

Уменьшение размера почки, почечная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Снижение артериального давления, тахикардия.

Со стороны органа зрения

Нарушение зрения, нейроретинит.

Инфекции

Оппортунистические инфекции, иногда с летальным исходом.

Аллергические реакции

Сыпь, зуд, отёк и покраснение конъюнктивы, прилив крови к коже лица.

Реакции в месте введения

Ощущение жжения, болезненность и отёк в месте введения, флебит, эритема, некроз кожи.

Прочие

Боль в грудной клетке.

Изменение лабораторных показателей

Повышение активности сывороточных трансаминазы, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в сыворотке, азотемия.

Передозировка

Симптомы

Усиление действия побочных эффектов.

Лечение

Специфический антидот не известен. Лечение симптоматическое.

Взаимодействие

Снижает выработку антител на введение инактивированной вирусной вакцины и живой вирусной вакцины (кроме того, возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных эффектов). Интервал между прекращением лечения кармустином и вакцинацией должен составлять от 3 до 1 года (зависит от дозы и типа препарата, основного заболевания и других факторов).

При проведении вакцинации против жёлтой лихорадки в период лечения препаратом существует риск развития фатальной генерализованной вакцинальной болезни.

При совместном применении кармустина и циметидина лейкопения и нейтропения носят более тяжёлый характер, чем при применении только кармустина.

Не рекомендуется назначать одновременно с другими лекарственными средствами, оказывающими миелосупрессивное, нефро- или гепатотоксическое действие.

Меры предосторожности

Лечение кармустином должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

Во время лечения препаратом следует периодически проводить функциональное исследование печени и почек. Нарушение функции печени носит обратимый характер.

Нарушение функции почек и почечная недостаточность наблюдаются, как правило, при применении больших суммарных доз препарата в течение длительного времени.

Лёгочная токсичность, характеризующаяся появлением инфильтратов в лёгких и/или развитием фиброза, отмечается почти у 30 % пациентов, обычно в течение первых 3 лет после лечения препаратом. Лёгочная токсичность кармустина зависит от дозы. У пациентов, получающих препарат в дозах 1 200–1 500 мг/мкл (кумулятивная доза), риск выше, чем у пациентов, получающих меньшие дозы. Перед началом лечения проводят функциональное исследование лёгких, которое периодически повторяют в процессе терапии. Группу риска составляют пациенты с исходными показателями форсированной жизненной ёмкости лёгких и способности лёгких к диффузии CO менее 70 % нормы.

Риск лёгочной токсичности (в том числе с фатальным исходом) увеличивается при заболеваниях дыхательных путей, курении, а также при продолжительной терапии и проведении лучевой терапии. Описаны случаи позднего развития фиброза лёгкого в течение 17 лет после лечения препаратом в детстве или в раннем подростковом возрасте в кумулятивных дозах от 770 до 1 800 мг/м² в сочетании с лучевой терапией опухолей головного мозга. Данная форма фиброза лёгкого может носить медленно прогрессирующий характер и может привести к летальному исходу.

Основным проявлением токсичности кармустина является миелосупрессия, поэтому картину крови следует определять еженедельно, по крайней мере, на протяжении 6 недель после введения препарата. Угнетение костного мозга является дозозависимым. Лейкопения обычно наблюдается через 5–6 недель после введения препарата и сохраняется 1–2 недели. Тромбоцитопения развивается примерно через 4 недели после введения препарата и сохраняется в течение 1–2 недель; она носит обычно более тяжёлый, характер, чем лейкопения. При лейкопении и тромбоцитопении может потребоваться снижение дозы препарата. Препарат может вызывать кумулятивную миелосупрессию, которая проявляется более низкими концентрациями форменных элементов крови или большей длительностью миелосупрессии после введения повторных доз препарата.

Тошнота и рвота развиваются обычно спустя 2 часа после введения препарата и продолжаются 4–6 часов. Их тяжесть зависит от дозы; премедикация противорвотными препаратами позволяет предотвратить тошноту и рвоту или значительно уменьшить их проявление.

Большинство побочных реакций, являются обратимыми при своевременном принятии необходимых мер. При обнаружении побочных эффектов следует снизить дозу препарата или прекратить лечение, при необходимости назначают соответствующие коррекционные меры. Возобновление лечения кармустином следует проводить осторожно, после оценки необходимости дальнейшего применения препарата ввиду возможного рецидива побочных эффектов.

Есть сообщения о развитии вторичных злокачественных опухолей вследствие продолжительного применения препаратов нитрозомочевины.

Не следует назначать препарат в сочетании с вакцинацией против жёлтой лихорадки в связи с риском развития фатальной генерализованной вакцинальной болезни.

При назначении кармустина пациентам с нарушением функции печени, страдающим эпилепсией или злоупотребляющим алкоголем следует учитывать, что раствор для инфузий содержит 10 % этанола.

Во время внутривенной инфузии препарата возможны реакции в месте введения. Учитывая возможность появления кровоподтёков и синяков, необходимо регулярно проверять место введения препарата на наличие инфильтрации.

При работе с кармустином следует соблюдать правила обращения с противоопухолевыми препаратами и их уничтожения. Рекомендуется пользоваться перчатками.

Случайный контакт препарата или его раствора с кожей вызывает ощущение жжения и гиперпигментацию поражённых участков.

При попадании препарата или его растворов на кожу или слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть их водой с мылом.