Каспофунгин

Каспофунгин — противогрибковый препарат, подавляет синтез бета-(1,3)-D-глюкана — важнейшего компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей и отсутствующего в клетках млекопитающих.

In vitro активен в отношении различных патогенных грибов рода Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus) и Candida (включая Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis).

In vivo выявлена активность каспофунгина при парентеральном введении животным с нормальным и сниженным иммунитетом, инфицированным Aspergillus и Candida. Применение каспофунгина в этих случаях способствует увеличению продолжительности жизни инфицированных животных (Aspergillus и Candida) и эрадикации патогенных грибов (Candida) в поражённых органах. Также каспофунгин активен у животных с иммунодефицитом, заражённых Candida glabratа, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, у которых достигается эрадикация патогенных грибов (Candida) в поражённых органах. Каспофунгин проявляет высокую активность при профилактике и лечении лёгочных аспергиллёзов, что выявлено при исследовании на моделях летальных лёгочных инфекций in vivo.

Каспофунгин активен в отношении штаммов грибов Candida, резистентных к флуконазолу, амфотерицину B или флуцитозину, имеющих другой механизм действия. У некоторых пациентов в процессе лечения каспофунгином выделяются разновидности грибов Candida со сниженной чувствительностью к каспофунгину.

Распределение

После однократной внутривенной инфузии в течение 1 часа концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазно. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с периодом полувыведения (T_½) от 9 до 11 часов, которая является главной характеристикой профиля и имеет отчётливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 часами после инфузии. За этот период концентрация препарата в плазме существенно снижается. Также имеется дополнительная γ-фаза с T_½ от 40 до 50 часов. Преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс, является скорее распределение, чем экскреция или биотрансформация. Каспофунгин интенсивно связывается с белками (приблизительно 97 %) при минимальном проникновении в эритроциты. Около 92 % ³H-метки обнаруживается в тканях через 36–48 часов после введения разовой дозы 70 мг меченого ³H каспофунгина ацетата. В течение первых 30 часов после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.

Метаболиз

Каспофунгин медленно метаболизируется путём гидролиза и N-ацетилирования и подвергается спонтанному химическому разрушению до пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (через 5 и более дней после введения разовой дозы меченого ³H каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (менее 7 пмоль/мг белка или 1,3 % или менее от введённой дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического разрушения каспофунгина. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до составляющих аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс.

Элиминаци

Из организма выводится около 75 % дозы (фармакокинетическое исследование с меченым радиоактивностью каспофунгином): 41 % — с мочой и 34 % — с калом. Концентрации в плазме метки и каспофунгина в течение первых 24–48 часов после введения дозы не различаются, после этого концентрация каспофунгина снижается быстрее, причём снижение его концентрации ниже уровня количественного определения наблюдается через 6–8 суток после введения дозы, а радиоактивной метки — через 22,3 недели. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизменённом виде с мочой (приблизительно 1,4 % дозы). Почечный клиренс неизменённого вещества низкий и составляет приблизительно 0,15 мл/мин.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторо

Пол

Концентрация каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин в 1-й день после введения разовой дозы 70 мг одинаковая. После 13 ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме у некоторых женщин приблизительно на 20 % выше, чем у мужчин.

Пожилой возраст

Содержание каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (65 лет и старше), по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами, несколько повышено на 28 % (AUC). У пациентов пожилого возраста c инвазивным кандидозом или при проведении эмпирической терапии наблюдались такие же умеренные изменения концентрации препарата в плазме, как и в группе здоровых пожилых пациентов по отношению к здоровым пациентам молодого возраста. Коррекции режима дозирования для пожилых (65 лет и старше) пациентов не требуется.

Раса

Регрессионный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимых отличий в фармакокинетике каспофунгина среди представителей белой расы, афроамериканцев и латиноамериканцев. Коррекция дозировки не требуется.

Почечная недостаточность

В клиническом исследовании применения однократных доз 70 мг фармакокинетические параметры каспофунгина у добровольцев с лёгкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и контрольных субъектов были близки. Умеренная (клиренс креатинина 31–49 мл/мин), прогрессирующая (клиренс креатинина 5–30 мл/мин) и терминальная (зависимость от диализа) почечная недостаточность приводили к умеренному повышению уровня каспофунгина в плазме после его однократного введения (от 30 до 49 % по показателю AUC). Однако у пациентов с инвазивным аспергиллезом, кандидемией или другими инфекциями, вызванными Candida spp. (внутрибрюшные абсцессы, перитонит, инфекции плевральной области), получавших многократно ежедневные дозы каспофунгина по 50 мг, не наблюдалось достоверных эффектов воздействия почечной недостаточности от лёгкой до терминальной формы на концентрацию каспофунгина в плазме. Коррекции дозирования для пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Каспофунгин не диализируется, поэтому его дополнительного введения во время проведения гемодиализа не требуется.

Печёночная недостаточность

Концентрация каспофунгина в плазме пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после введения разовой дозы 70 мг увеличивается приблизительно на 55 % (AUC), по сравнению со здоровыми добровольцами. Введение этим пациентам в течение 14 дней (70 мг в 1-й день с последующим ежедневным введением по 50 мг) сопровождается умеренным повышением его концентрации в плазме и составляет 19–25 % (AUC) на 7-й и 14-й день, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию, инвазивный кандидоз (в том числе кандидемия) у пациентов с нейтропенией и без неё, инвазивный аспергиллёз (у пациентов, рефрактерных к другой терапии или не переносящих её), эзофагеальный кандидоз, орофарингеальный кандидоз.

Повышенная чувствительность к каспофунгину, беременность, лактация.

Сочетание с циклоспорином, умеренная печёночная недостаточность (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), возраст младше 18 лет (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения каспофунгина при беременности не проведено.

В исследованиях на крысах применение каспофунгина в дозах, токсичных для беременных самок (5 мкг/кг/день), приводило к уменьшению массы тела плода и увеличению случаев неполной оссификации черепа и туловища. Кроме того, при применении каспофунгина в тех же дозах у крыс зафиксировано увеличение числа случаев формирования шейного ребра. У животных каспофунгин проникает через плацентарный барьер.

Применение каспофунгина в период беременности противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения каспофунгина в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции каспофунгина в грудное молоко нет. Последствия у грудного ребёнка неизвестны.

При необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, применяемой схемы терапии, переносимости каспофунгина и лекарственной формы.

Разовая доза составляет 50–70 мг. Вводят внутривенно путём медленной инфузии (≥1 час) 1 раз/сут.

При умеренной печёночной недостаточности (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) требуется коррекция режима дозирования.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, диарея, рвота, повышение активности печёночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ), увеличение концентрации прямого и общего билирубина; нарушения функции печени.

Со стороны мочевыделительной системы

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Со стороны системы кроветворения

Анемия (снижение гемоглобина и гематокрита), лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Тахикардия, флебит, тромбофлебит, венозные постинфузионные осложнения, покраснение лица, отёки.

Со стороны дыхательной системы

Одышка.

Со стороны свёртывающей системы крови

Увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени.

Со стороны мочевыделительной системы

Микрогематурия, лейкоцитурия, протеинурия.

Дерматологические реакции

Сыпь, зуд, повышенная потливость.

Аллергические реакции

В отдельных случаях — сыпь, отёка лица, зуд, чувство жара, бронхоспазм, анафилаксия.

Со стороны обмена веществ

Гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Со стороны организма в целом

Гипертермия, головная боль, боль в животе, ощущение озноба.

Нет данных о передозировке препарата. В клинических исследованиях хорошо переносилась самая высокая из испытанных доз — однократная разовая доза 210 мг (6 здоровых добровольцев).

Также была показана хорошая переносимость препарата при его введении в суточной дозе 100 мг в течение 21 дня (15 здоровых добровольцев).

При случайной передозировке каспофунгина диализ не показан (не удаляется при диализе).

Каспофунгина ацетат не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P450 (CYP), а также не является индуктором метаболизма других лекарственных средств, опосредованного CYP3A4. Каспофунгин не является субстратом для ферментов P-гликопротеина и представляет собой слабый субстрат для ферментов цитохрома P450.

На фармакокинетику каспофунгина не оказывают влияния итраконазол, амфотерицин B, микофенолата мофетил, нелфинавир, такролимус. Каспофунгин не влияет на фармакокинетические показатели итраконазола, амфотерицина B, рифампицина или активного метаболита микофенолата мофетила.

Каспофунгин снижает показатель 12-часовой концентрации (C_12 ч) в крови такролимуса на 26 %. У пациентов, получающих оба препарата, рекомендуется мониторинг концентрации такролимуса в крови и при необходимости коррекция его дозирования.

При одновременном применении каспофунгина и циклоспорина возможно транзиторное (проходившее после отмены препаратов) повышение концентрации аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) (не более, чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы), а также увеличение показателя AUC для каспофунгина приблизительно на 35 % без изменения концентрации циклоспорина. При совместном назначении этих препаратов (длительностью до 290 суток) не было отмечено серьёзных нежелательных явлений со стороны печени. Одновременное назначение каспофунгина и циклоспорина может считаться обоснованным, если потенциальная польза такого назначения превышает возможный риск.

Рифампицин может как ускорять, так и замедлять распределение каспофунгина. При совместном назначении рифампицина и каспофунгина в течение 14 дней отмечалось преходящее увеличение концентрации каспофунгина в плазме в 1-й день (увеличение AUC приблизительно на 60 %). В то же время, такой ингибирующий эффект не наблюдался, когда назначение каспофунгина происходило на фоне проводившейся в течение 14 дней монотерапии рифампицином, при этом на фоне устойчивого индукторного эффекта рифампицина отмечалось небольшое снижение AUC и концентрации каспофунгина к концу инфузии, а пороговой концентрации — приблизительно на 30 %.

Одновременное применение с каспофунгином индукторов клиренса лекарственных средств (эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон, карбамазепин) может приводить к клинически значимому снижению концентрации каспофунгина. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что индуцированное этими препаратами снижение концентрации каспофунгина происходит скорее за счёт ускорения элиминации, нежели метаболизма. Поэтому при сочетанном применении каспофунгина с эфавирензом, нелфинавиром, невирапином, рифампицином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином следует рассмотреть возможность повышения ежедневной суточной дозы каспофунгина до 70 мг.

Не рекомендуется одновременное применение с циклоспорином из-за возможного транзиторного повышения активности АСТ и АЛТ (до 3 раз).

Клинического опыта применения препарата у беременных женщин не имеется. В эксперименте на крысах установлено, что каспофунгин в дозе 5 мг/кг/сут вызывает снижение массы тела плода, увеличение частоты неполной оссификации костей черепа и скелета, а также повышение частоты встречаемости шейного ребра. Данных о проникновении препарата в материнское молоко нет.

Нет данных о влиянии каспофунгина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

• АТХ

  J02AX04

• Фармакологическая группа

  Противогрибковые препараты

• Коды МКБ 10

  B37 Кандидоз

  B37.0 Кандидозный стоматит

  B37.1 Лёгочный кандидоз

  B37.2 Кандидоз кожи и ногтей

  B37.6 Кандидозный эндокардит

  B37.8 Кандидоз других локализаций

  B44 Аспергиллёз

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)