Кетоконазол

Кетоконазол — противогрибковый лекарственный препарат, производное имидазола.

Оказывает фунгицидное и фунгистатическое действие. Тормозит синтез эргостерола, триглицеридов и фосфолипидов, необходимых для синтеза клеточной стенки грибков (грибки теряют способность к образованию нитей и колоний), нарушает проницаемость клеточной стенки.

Активен в отношении дерматофитов: Trichophytonspp., Epidermophyton floccosum, Microsporum spp.; дрожжевых и дрожжеподобных грибов: Candidaspp., Pityrosporum spp., Torulopsis, Cryptococcus spp., диморфных грибов и эумицетов. Активен также в отношении грамположительных кокков: Staphylococcus spp., Streptococcus spp.

Наружное применение

При наружном применении кетоконазол не всасывается в системный кровоток, при длительном применении мази концентрация кетоконазола в крови не определяется.

Интравагинальное применение

Системная абсорбция при интравагинальном применении незначительная.

Пероральный приём

Абсорбция

При приёме внутрь хорошо всасывается (особенно в кислой среде желудка). Абсорбция кетоконазола снижена у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например, принимающих антацидные препараты, такие как гидроксид алюминия, и антисекреторные препараты, такие как блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов и ингибиторы протонового насоса, а также у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определённым заболеванием.

Биодоступность находится в прямой зависимости от величины принятой дозы.

Средняя максимальная плазменная концентрация (C_max) кетоконазола в плазме (3,5 мкг/мл) достигается через 1–2 часа после однократного перорального приёма 200 мг препарата во время еды.

Распределение

Связь с белками плазмы крови — 99 %. Хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма. В незначительных количествах проникает в спинномозговую жидкость и яички (не создаёт терапевтических концентраций), проникает через плаценту и в грудное молоко.

Метаболизм

Метаболизируется в печени в большое число неактивных метаболитов. Главными путями метаболизма являются окисление и расщепление имидазольного и пиперазинового колец, окислительное О-дезоксилирование и ароматическое гидроксилирование. Является ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7.

Выведение

Выведение из плазмы является двухфазным: в течение первых 10 часов период полувыведения (T_½) составляет 2 часа, а в последующем — 8 часов.

Выделяется в неизменённом виде и в виде неактивных метаболитов, за 4 суток выводится 70 % принятого количества (57 % — с фекалиями, 13 % — с мочой).

Особые группы пациентов

Фармакокинетические характеристики кетоконазола в целом незначительно отличаются у пациентов с печёночной или почечной недостаточностью и у пациентов без таковых.

Для наружного применения

Лечение и профилактика грибковых поражений кожи волосистой части головы, вызванных дрожжеподобными микроорганизмами Malassezia furfur (Pityrosporum ovale), таких как отрубевидный лишай, себорейный дерматит волосистой части головы и различные виды перхоти; дерматомикоз гладкой кожи; паховая эпидермофития; эпидермофития кистей и стоп, кандидоз кожи.

Для местного применения

Лечение острого и хронического рецидивирующего вагинального кандидоза; профилактика грибковых инфекций влагалища при пониженной резистентности организма и на фоне лечения антибактериальными средствами и другими препаратами, нарушающими нормальную микрофлору влагалища.

Для приёма внутрь (при недоступности и непереносимости других методов терапии)

Бластомикоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, хромомикоз, паракокцидиоидомикоз.

• Повышенная чувствительность к кетоконазолу;
• острые и хронические заболевания печени;
• одновременное применение со следующими субстратами изофермента CYP3A4 (повышение концентрации этих препаратов в плазме, вызванное совместным приёмом с кетоконазолом, может привести к увеличению или продлению как терапевтических, так и побочных эффектов и развитию потенциально опасных эффектов, в том числе к удлинению интервала QT и развитию желудочковой аритмии типа «пируэт»): анальгетики (левацетилметадол, метадон); антиаритмики (дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин); антигельминтные и антипротозойные препараты (галофантрин); антигистаминные препараты (астемизол, мизоластин, терфенадин); препараты для лечения мигрени (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин); противоопухолевые препараты (иринотекан); антипсихотические препараты, анксиолитики и снотворные препараты (луразидон, мидазолам перорально, пимозид, сертиндол, триазолам); блокаторы кальциевых каналов (бепридил, фелодипин, лерканидипин,нисолдипин); сердечно-сосудистые препараты разных групп (ивабрадин, ранолазин); диуретики (эплеренон); иммунодепрессанты (эверолимус); желудочно-кишечные препараты (цизаприд, домперидон); гиполипидемические препараты (ловастатин, симвастатин); прочие (колхицин при лечении больных с нарушениями функций печени и почек);
• беременность;
• лактация (Период грудного вскармливания);
• детский возраст до 3 лет.

• Печёночная недостаточность;
• ахлоргидрия;
• гипохлоргидрия;
• недостаточность коры надпочечников и гипофиза;
• одновременный приём потенциально гепатотоксичных лекарственных средств;
• алкоголизм;
• возраст старше 50 лет (женщины).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения кетоконазола при беременности не проведено. Кетоконазол проникает через плаценту.

Исследования на животных выявили признаки эмбриотоксичности и тератогенности.

Применение кетоконазола в период беременности противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения кетоконазола в период грудного вскармливания не проведено.

Кетоконазол проникает в грудное молоко. Последствия у грудного ребёнка неизвестны.

При необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости кетоконазола, способа применения и лекарственной формы.

Для наружного и местного применения в соответствии с инструкцией используемой лекарственной формы.

Для приёма внутрь (в зависимости от показаний) взрослым и детям с массой тела более 30 кг — 200–400 мг/сут. Детям с массой тела менее 30 кг — 4–8 мг/кг/сут. Принимают 1 раз в сутки во время еды.

Для приёма внутрь

Со стороны пищеварительной системы

Снижение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, токсический гепатит (повышение активности «печёночных» трансаминаз или щелочной фосфатазы).

Со стороны центральной нервной системы

Головная боль, головокружение, сонливость, парестезии, обратимое повышение внутричерепного давления.

Со стороны органов чувств

Фотофобия.

Со стороны органов кроветворения

Тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, гиперкреатининемия.

Аллергические реакции

Крапивница, кожная сыпь, лихорадка, анафилактический шок, анафилактоидные и анафилактические реакции, ангионевротический отёк.

Со стороны мочеполовой системы

Снижение либидо у мужчин, олигоспермия, импотенция, нарушения менструального цикла.

Прочие

Алопеция, гинекомастия (обратимая), временное снижение концентрации тестостерона в плазме крови (нормализуется менее чем через 24 часа после приёма).

Для местного применения

Со стороны кожных покровов

Редко — раздражение и ощущение жжения; местные кожные проявления аллергического характера, такие как контактный дерматит, вызываемые активным компонентом мази — кетоконазолом или одним из вспомогательных компонентов — пропиленгликолем.

Для наружного применения

• Местное раздражение кожи, зуд и жжение кожи, повышенная жирность или сухость волос, выпадение волос;
• аллергические реакции (крапивница, кожная сыпь).
• в отдельных случаях, в основном у пациентов с химически повреждёнными или седыми волосами, отмечалось изменение цвета волос.

Лечение

Промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия, контроль состояния пациента. Не существует специфического антидота.

Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм кетоконазола

Индукторы микросомального окисления, такие как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, изониазид, невирапин и фенитоин значительно снижают биодоступность кетоконазола.

Ритонавир повышает биодоступность кетоконазола, вследствие этого при совместном приёме необходимо уменьшить дозу кетоконазола.

Влияние кетоконазола на метаболизм других лекарственных препаратов

Кетоконазол может усиливать или пролонгировать действие лекарственных препаратов, метаболизирующихся с участием цитохрома P450, особенно из группы CYP3A. Нельзя назначать при проведении курса лечения кетоконазолом:

• терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, бепридил, дизопирамид, галофантрин, левацетилметадол, домперидон и сертиндол. Увеличивается риск возникновения тяжёлой желудочковой тахикардии, в том числе типа «пируэт»;
• мидазолам и триазолам (пероральные формы), метаболизируемые изоферментом CYP3A4 ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, такие как симвастатин и ловастатин, алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин), нисолдипин, эплеренон, иринотекан, эверолимус. Усиливаются эффекты, в том числе побочные, этих препаратов.

Препараты, при назначении которых необходимо следить за их концентрацией в плазме крови, выраженностью терапевтических эффектов и побочным действием (их доза при совместном приёме с кетоконазолом при необходимости должна быть уменьшена)

• Непрямые антикоагулянты;
• ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как индинавир, саквинавир;
• некоторые противоопухолевые препараты, такие как алкалоиды Барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, эрлотиниб, иматиниб;
• метаболизируемые изоферментом CYP3A4 блокаторы «медленных» кальциевых каналов дигидропиридинового ряда и, возможно, верапамил;
• некоторые иммуносупрессивные средства: циклоспорин, такролимус, сиролимус;
• силденафил, толтеродин;
• некоторые ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, например, аторвастатин;
• некоторые глюкокортикостероиды, такие как будесонид, флутиказон, дексаметазон и метилпреднизолон;
• другие препараты: дигоксин, карбамазепин, буспирон, алфентанил, алпразолам, бротизолам, рифабутин, триметрексат, эбастин, ребоксетин, кветиапин, солифенацин, цилостазол, элетриптан, фентанил, репаглинид.

Этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства увеличивают риск развития повреждений печёночной паренхимы. При совместном употреблении этанола возможно возникновение дисульфирамоподобных реакций.

Ослабляет эффект амфотерицина B.

Снижает стимулирующее действие кортикотропина на надпочечники.

Повышает риск развития кровотечения «прорыва» при одномоментном использовании пероральных контрацептивов с низким содержанием гормонов.

Усиливает токсичность фенитоина.

Антацидные и антихолинергические лекарственные средства, блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов и другие лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока, уменьшают всасывание кетоконазола.

Перед началом лечения необходимо оценить функцию печени для исключения острых или хронических её заболеваний, во время лечения необходимо часто и регулярно контролировать функцию печени у всех пациентов для того, чтобы не пропустить первые признаки гепатотоксичности. Суммарно получаемая доза кетоконазола (на курс лечения) является фактором риска тяжёлой гепатотоксичности.

У женщин старше 50 лет, при наличии заболеваний печени в анамнезе, при лекарственной непереносимости, приёме гепатотоксических лекарственных средств, а также, если длительность лечения препаратом превышает 2 недели, необходимо контролировать функцию печени до начала лечения, через 2 недели лечения и затем ежемесячно, так как у этих категорий пациентов риск токсического действия препарата на печень увеличивается.

Очень важно ознакомить пациентов, которым необходимо длительное лечение препаратом, с симптомами заболевания печени (повышенная утомляемость, упадок сил, повышение температуры тела, потемнение мочи, обесцвечивание кала, желтуха).

В случае появления симптомов гепатита или если функциональные печёночные тесты подтверждают заболевание печени, лечение должно быть немедленно прекращено. Если лечение кожных поражений проводилось глюкокортикостероидами, то кетоконазол назначают не ранее, чем через 2 недели после их отмены.

Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, гидроксид алюминия), следует принимать их не ранее, чем через 2 часа после приёма препарата.

У больных с ахлоргидрией или гипохлоргидрией из-за непредсказуемого снижения степени всасывания кетоконазол может оказаться малоэффективным при пероральном приёме. Употребление кислых напитков повышает всасывание кетоконазола.

При применении в дозе 400 мг и более наблюдается снижение «кортизолового ответа» при стимуляции надпочечников адренокортикотропным гормоном (АКТГ), поэтому в период лечения необходимо контролировать функцию надпочечников у пациентов с надпочечниковой недостаточностью, а также у пациентов, подвергающихся значительным стрессовым воздействиям (в том числе обширные хирургические вмешательства).

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  D01AC08, G01AF11, J02AB02, H02CA03

• Фармакологическая группа

  Противогрибковые препараты

• Коды МКБ 10

  A41.9 Септицемия неуточнённая

  B35 Дерматофития

  B35.0 Микоз бороды и головы

  B35.1 Микоз ногтей

  B35.2 Микоз кистей

  B35.3 Микоз стоп

  B35.4 Микоз туловища

  B35.6 Эпидермофития паховая

  B36.0 Разноцветный лишай

  B37 Кандидоз

  B37.0 Кандидозный стоматит

  B37.1 Лёгочный кандидоз

  B37.2 Кандидоз кожи и ногтей

  B37.3 Кандидоз вульвы и вагины (N77.1*)

  B37.4 Кандидоз других урогенитальных локализаций

  B37.6 Кандидозный эндокардит

  B37.7 Кандидозная септицемия

  B37.8 Кандидоз других локализаций

  B38 Кокцидиоидомикоз

  B39 Гистоплазмоз

  B40 Бластомикоз

  B41.9 Паракокцидиоидомикоз неуточнённый

  B49 Микоз неуточнённый

  B55.1 Кожный лейшманиоз

  L21 Себорейный дерматит

  L73.8 Другие уточнённые болезни фолликулов

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)