Клевидипин

Клевидипин — дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов L-типа, которые являются промежуточным звеном притока ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов.

Препарат титрируется до достижения необходимого уровня кровяного давления. Эффект клевидипина приближается к плато при достижении приблизительно 25 % от базового систолического давления. Скорость инфузии, при которой достигается половина максимального эффекта составляет около 10 мг/час.

Время наступления эффекта

В группе послеоперационных пациентов, клевидипин вызывает снижение систолического кровяного давления на 4–5 % в течение 2–4 минут после начала инфузии со скоростью 0,4 мкг/кг/мин (примерно 1–2 мг/час).

Поддержание эффекта

Окончание действия

У большинства пациентов полное восстановление уровня кровяного давления достигается в течение 5–15 минут после прекращения инфузии.

В исследованиях с непрерывной инфузией клевидипина продолжительностью до 72 часов, у пациентов, которые не были переведены на другую гипотензивную терапию, имелись некоторые свидетельства возникновения «рикошетной» гипертензии после прекращения лечения препаратом.

Гемодинамика

Клевидипин вызывает уменьшение системного сосудистого сопротивления, зависящее от дозы.

Частота сердечных сокращений

Увеличение частоты сердечных сокращений является нормальной реакцией на расширение сосудов и снижение кровяного давления; у некоторых пациентов такое увеличении частоты сердечных сокращений может быть явно выражено.

Электрофизиологические эффекты

У здоровых добровольцев клевидипин или его основной метаболит карбоновой кислоты в терапевтической и превышающей терапевтическую дозу концентрациях (примерно в 2,8 раза превышающих равновесную концентрацию) не удлиняли период реполяризации микокарда.

Клевидипин интенсивно распределяется и метаболизируется в организме, что объясняет его очень короткий период полувыведения. Концентрация клевидипина в артериальной крови снижается после прекращения инфузии. Начальная фаза периода полувыведения составляет около 1 минуты, за это время выводится до 85–90 % клевидипина. Время полувыведения конечной фазы — около 15 минут.

Распределение

Связь с белками плазмы крови — 99,5 %.

Равновесный объём распределения — 0,17 л/кг.

Метаболизм

Клевидипин интенсивно метаболизируется путём гидролиза эфирной связи, в первую очередь эстеразами в крови и внесосудистых тканях, что делает маловероятным воздействие печёночной или почечной дисфункции на его выведение из организма. Первичные метаболиты являются метаболитами карбоновой кислоты и формальдегидов, образуемых путём гидролиза сложноэфирной группы. Метаболит карбоновой кислоты неактивен в качестве гипотензивного средства. Затем он метаболизируется путём глюкурирования или окислением до соответствующего производного пиридина. Коэффициент очищения крови от первичного метаболита дигидропиридина составляет 0,03 л/ч/кг, терминальный период выведения длится около 9 часов.

Исследования в лабораторных условиях показывают, что клевидипин и его метаболит в достигаемых в клинических условиях концентрациях не будет подавлять или стимулировать ферменты системы цитохрома P450 (CYP ферменты).

Элиминация

Во время клинических исследований клевидипина с радиоактивной меткой до 83 % препарата выводилось с мочой (63–74 %) и фекалиями (7–22 %). Свыше 90 % препарата выводилось в течение первых 72 часов.

Снижение артериального давления, когда пероральная терапия невозможна или нежелательна.

• Гиперчувствительность;
• аллергическая реакция на сою или яичный белок;
• нарушения липидного обмена (например, у пациентов с патологической гиперлипидемией, липидным нефрозом или острым панкреатитом, если он сопровождается гиперлипидемией);
• тяжёлый аортальный стеноз (так как после снижения нагрузки можно ожидать уменьшения поступления кислорода к миокарду);
• детский возраст до 18 лет.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования по использованию клевидипина для лечения беременных женщин. Потенциальный риск для человека не определён.

Не установлено, проникает ли клевидипин в грудное молоко.

Клевидипин не следует применять во время беременности и в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клевидипином.

Безопасность и эффективность клевидипина у пациентов в возрасте младше 18 лет не изучались.

Для внутривенного введения.

• Тошнота, рвота;
• головная боль;
• острая почечная недостаточность;
• мерцательная аритмия.

Побочные реакции, о которых сообщалось у <1 % пациентов с тяжёлой или эссенциальной формой гипертонической болезни:

• инфаркт миокарда, остановка сердца;
• обморок;
• одышка.

Пост-маркетинговый и другой клинический опыт:

• повышение триглицеридов крови;
• кишечная непроходимость
• повышенная чувствительность
• гипотония
• тошнота
• снижение насыщения лёгких кислородом (возможно развитие патологического шунтирования крови в лёгких);
• рефлекторная тахикардия.

Во время клинических испытаний на людях опыта передозировки получено не было. В ходе клинических испытаний вводились максимальные дозы клевидипина до 106 мг/час или 1153 мг максимальной общей дозы. Ожидается, что основными последствиями передозировки станут гипотония и рефлекторная тахикардия.

Прекращение введения клевидипина приводит к снижению гипотензивного воздействия в течение периода от 5 до 15 минут.

Лечение: в случае подозрения на передозировку необходимо немедленно прекратить введение клевидипина и поддержать кровяное давление пациента.

В клинически значимых концентрациях клевидипин и его метаболиты не подавляют и не Pстимулируют любые ферменты системы цитохрома Р450. Потенциал клевидипина по взаимодействию с другими препаратами является низким.

Клинических исследований по взаимодействию клевидипина с другими лекарственными средствами не проводилось.

Гипотония и рефлекторная тахикардия

Клевидипин может привести к системной гипотензии и рефлекторной тахикардии. Если возникает одно из этих состояний, то необходимо уменьшить дозу клевидипина. Существует ограниченный опыт кратковременного лечения β-блокаторами при тахикардии, вызванной клевидипином. Использование β-блокаторов для этой цели не рекомендуется.

Употребление липидов

Клевидипин содержит приблизительно 0,2 г липидов на мл (2,0 ккал). Ограничения в поступлении липидов могут быть необходимы для пациентов с существенными нарушениями липидного обмена. Для этих пациентов необходимо уменьшить количество одновременно поступающих липидов с пищей для компенсации количества липидов, введённых в составе клевидипина.

Отрицательное инотропное действие

Блокаторы дигидропиридиновых кальциевых каналов могут вызвать негативный инотропный эффект и обострение сердечной недостаточности. Необходимо внимательно отслеживать состояние пациентов с сердечной недостаточностью.

Выведение β-блокаторов

Клевидипин не является β-блокатором и не вызывает снижения частоты сердечных сокращений. И поэтому не сможет обеспечить этого эффекта при резкой отмене β-блокаторов. В связи с этим, β-блокаторы должны отменяться постепенным уменьшением их дозы.

Развитие «рикошетной» гипертензии

Пациенты, получающие длительные вливания клевидипина и которые не переводятся на другое гипотензивное лечение, должны наблюдаться на случай возникновения «рикошетной» гипертензии по крайней мере в течение 8 часов после прекращения инфузии.

Феохромоцитома

Не имеется информации по использованию клевидипина при лечении гипертензии, связанной с феохромоцитомой.

Рекомендации для пациентов

Пациентам с фоновой гипертензией необходимо постоянно отслеживать состояние своего здоровья, и, по возможности рекомендуется принимать пероральные гипотензивные лекарственные средства в соответствие с указаниями.

Необходимо немедленно обратиться к медицинскому работнику при возникновении любого из следующих признаков нового гипертонического криза: неврологические симптомы, визуальные изменения или свидетельства о наличии застойной сердечной недостаточности.

Пожилые пациенты

Из 1406 объектов (1307 с гипертензией), получавших клевидипин в ходе клинических исследований, 620 были в возрасте ≥65 лет, а 232 были в возрасте ≥75  лет. Больших различий в безопасности и эффективности между этими и более молодыми пациентами обнаружено не было. В ходе других клинических исследований, о которых сообщалось, не было определено различий в реакции между более пожилыми и более молодыми пациентами. В общем для пожилого пациента доза должна титрироваться с осторожностью, обычно начиная с самых минимальных доз, с учётом большей частоты снижения печёночной, почечной или сердечной функции и наличия сопутствующих болезней или другой лекарственной терапии у данной категории больных.

Препарат назначается строго в стационарных условиях, поэтому пациент будет ограничен в выполнении различных задач, требующих быстрой реакции, таких как вождение автомобиля или использование опасной техники.

• АТХ

  C08CA16

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)