Клодроновая кислота

Клодроновая кислота относится к группе бисфосфонатов и является аналогом естественного пирофосфата. Бисфосфонаты обладают высоким сродством к минеральным компонентам костной ткани. Основным механизмом действия клодроновой кислоты является подавление активности остеокластов и уменьшение опосредованной ими резорбции костной ткани.

Способность клодроновой кислоты ингибировать резорбцию костной ткани у людей была подтверждена в процессе гистологических, кинетических и биохимических исследований. Тем не менее, точные механизмы этого процесса до конца не изучены.

Клодроновая кислота подавляет активность остеокластов, уменьшая концентрацию кальция в сыворотке крови, а также выделение кальция и гидроксипролина с почками. In vitro бисфосфонаты тормозят преципитацию фосфата кальция, блокируют его трансформации в гидроксиапатит, задерживают агрегацию кристаллов апатитов в более крупные кристаллы и замедляют растворение этих кристаллов. При применении клодроновой кислоты в монотерапии в дозах, достаточных для ингибирования резорбции костной ткани, влияния на нормальную минерализацию кости у человека не наблюдалось.

У больных раком молочной железы и множественной миеломой отмечалось снижение вероятности переломов костей. Клодроновая кислота снижает частоту развития метастазов в кости при первичном раке молочной железы. У больных с операбельным раком молочной железы при применении клодроновой кислоты для профилактики метастазов в кости также отмечалось снижение смертности.

Абсорбция и распределение

Плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта (около 2 % дозы). Максимальная плазменная концентрация (C_max) после приёма внутрь одной дозы препарата достигается через 30 минут. Одновременный приём пищи или препаратов кальция ухудшает абсорбцию. При приёме клодроновой кислоты внутрь за 1 час до приёма пищи относительная биодоступность составляет 91 %, за 30 минут — 69 % соответственно (снижение биодоступности при этом статистически не значимо). Существенные колебания в показателях всасываемости клодроновой кислоты в желудочно-кишечном тракте также наблюдаются, как среди различных пациентов, так и у одного и того же пациента. Несмотря на значительные колебания в показателях всасывания у одного и того же пациента, количество получаемой в ходе длительного лечения клодроновой кислоты остаётся постоянным.

Связывание клодроновой кислоты с белками плазмы крови низкое. Объём распределения — 20–50 л. В высокой концентрации накапливается в костях.

Элиминация

Имеет двухфазную кинетику: период полувыведения в первой фазе (выведение из плазмы) — 2 часа, во второй (выведение из костной ткани) — до нескольких лет. Клодроновая кислота выводится из организма, главным образом, почками. Около 80 % определяется в моче в течение нескольких дней после приёма препарата. Клодроновая кислота, связанная с костной тканью (около 20 % всосавшейся дозы), выводится из организма более медленно. Почечный клиренс составляет приблизительно 75 % от плазменного клиренса.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов

Явная связь между концентрацией клодроновой кислоты в плазме крови и терапевтическим эффектом или побочными реакциями отсутствует. Фармакокинетический профиль препарата не зависит от возраста, метаболизма препарата или функциональных нарушений, за исключением почечной недостаточности, вызывающей снижение почечного клиренса клодроновой кислоты.

• Остеопороз и остеолиз в результате повышенной резорбции костной ткани (злокачественные новообразования и метастазирование);
• гиперкальциемия при злокачественных опухолях;
• профилактика развития костных метастазов первичного рака молочной железы.

• Повышенная чувствительность к клодроновой кислоте или другим бисфосфонатам;
• сопутствующая терапия другими бисфосфонатами;
• тяжёлая (терминальная) почечная недостаточность (клиренс креатинина <10 мл/мин);
• беременность;
• лактация;
• детский возраст.

Нарушения функции почек.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения клодроновой кислоты при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Применение препарата при беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения клодроновой кислоты в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли клодроновая кислота в грудное молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, способа введения, переносимости клодроновой кислоты и лекарственной формы.

Со стороны эндокринной системы

Повышение концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке (обычно в сочетании с гипокальциемией).

Со стороны дыхательной системы

Очень редко — у пациентов с бронхиальной астмой, с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте в анамнезе наблюдались нарушения функции дыхания, бронхоспазм.

Со стороны системы пищеварения

Часто — тошнота, рвота и диарея обычно в лёгкой форме.

Со стороны кожи и кожных придатков

Редко — кожные реакции, по клинической картине соответствующие аллергическим реакциям (зуд, крапивница, эксфолиативный дерматит).

Со стороны мочевыделительной системы

Редко — нарушение функции почек (повышение содержания креатинина в сыворотке и протеинурия), тяжёлая почечная недостаточность (особенно после быстрого внутривенного вливания высоких доз клодроновой кислоты).

Со стороны лабораторных показателей

Часто — бессимптомная гипокальциемия; редко — гипокальциемия, сопровождающаяся клиническими проявлениями. Повышение уровня щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови. У пациентов с метастазами уровень щелочной фосфатазы также может повышаться из—за наличия метастазов в печени и костях.

При внутривенном введении высоких доз клодроновой кислоты сообщалось об увеличении концентрации креатинина в сыворотке крови и нарушении функции почек. О подобных симптомах не сообщалось при применении высоких доз клодроновой кислоты внутрь.

Одновременное применение с другими бисфосфонатами противопоказано.

Имеются данные о связи между введением клодроновой кислоты и нарушением функции почек при одновременном назначении нестероидных противовоспалительных средств, чаще всего диклофенака.

Вследствие большой вероятности развития гипокальциемии, следует соблюдать осторожность при назначении клодроновой кислоты вместе с аминогликозидами.

Сообщалось, что одновременный приём эстрамустина вместе с клодроновой кислотой приводит к увеличению концентрации эстрамустина в сыворотке крови до 80 %.

Клодроновая кислота образует с двухвалентными катионами (например, Ca²⁺ и Fe²⁺) плохо растворимые комплексы, поэтому препарат не рекомендуется принимать одновременно с пищевыми продуктами или лекарствами, содержащими двухвалентные катионы (например, антацидами или препаратами железа), что может привести к снижению биодоступности клодроновой кислоты.

Во время проведения терапии клодроновой кислотой необходимо обеспечить больному поступление достаточного количества жидкости. Это особенно важно при назначении клодроновой кислоты в виде внутривенных инфузий, а также для больных с гиперкальциемией и почечной недостаточностью.

Имеются сообщения о развитии остеонекроза челюсти, обычно связанного с экстракцией зуба и/или с местной инфекцией (в том числе остеомиелит) у пациентов, получающих противоопухолевую терапию, включающую и внутривенное и пероральное применение бисфосфонатов. Многие из этих пациентов также получали химиотерапию или глюкокортикостероиды.

Следует обсудить необходимость проведения профилактической санации зубов перед терапией бисфосфонатами у пациентов с наличием факторов риска (например, рак, химиотерапия, лучевая терапия, приём кортикостероидов, плохая гигиена полости рта); следует избегать инвазивных стоматологических вмешательств у пациентов, получающих бисфосфонаты.

Внутривенное введение клодроновой кислоты в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, может вызвать тяжёлые повреждения почек, особенно при слишком высокой скорости инфузии.

Применение препарата клодроновой кислоты может влиять на результаты сцинтиграфии костей.

На фоне длительного лечения бисфосфонатами по поводу остеопороза сообщалось о случаях атипичных подвертельных переломов бедренной кости и переломов диафиза бедренной кости. К указанным переломам относятся поперечные или поперечно-косые переломы, которые могут возникать на любом участке бедренной кости ниже малого вертела и выше надмыщелков. Данные переломы могут возникать в результате небольшой травмы или не быть связанными с травмой вообще. У некоторых пациентов с болью в бедре или паху были обнаружены диагностические признаки переломов на фоне нагрузки за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедренной кости. Переломы обычно были двусторонними, следовательно, необходимо исследовать противоположное бедро у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами, которые уже перенесли перелом диафиза бедренной кости. Для данных переломов характерно медленное сращение кости.

Следует прекратить лечение бисфосфонатами до проведения обследования у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости, основываясь на индивидуальной оценке пользы и риска.

Следует рекомендовать пациентам, получающим лечение бисфосфонатами, сообщать о возникновении болей в области бедра, паха или тазобедренного сустава. Также следует обследовать пациентов с данными симптомами на наличие неполного перелома бедренной кости.

Совместимость концентрата для инфузионного раствора с другими препаратами или растворами для инъекций не исследовалась.

Препарат следует разбавлять и вводить только в соответствии с указанными рекомендациями.

• АТХ

  M05BA02

• Фармакологическая группа

  Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

• Коды МКБ 10

  C40–C41 Злокачественные новообразования костей и суставных хрящей

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

  C79.5 Вторичное злокачественное новообразование костей и костного мозга

  E83.5 Нарушения обмена кальция

  M82.8 Остеопороз при других болезнях, классифицированных в других рубриках

  M89.5 Остеолиз

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)