Клофарабин

Клофарабин оказывает противоопухолевое антиметаболическое действие.

Клофарабин — пуриновый нуклеозидный антиметаболит. Противоопухолевое действие обусловлено 3 механизмами:

1. Ингибирование ДНК-полимеразы α, приводящее к прекращению удлинения цепи ДНК и/или синтеза/репарации ДНК;
2. Ингибирование рибонуклеотидредуктазы с истощением клеточного запаса дезоксинуклеотидтрифосфата;
3. Нарушение целостности митохондриальной мембраны с высвобождением цитохрома C и других факторов апоптоза, что приводит к запрограммированной гибели клеток и даже лимфоцитов вне фазы деления.

Клофарабин сначала должен диффундировать или транспортироваться в клетки-мишени, где он последовательно фосфорилируется внутриклеточными киназами до моно- и дифосфата, после чего образуется активный конъюгат — клофарабин 5'-трифосфат. Клофарабин обладает высокой аффинностью к одному из ферментов, активирующих фосфорилирование — дезоксицитидинкиназе, которая превосходит аффинность естественного субстрата дезоксицитидинкиназы — дезоксицитидина.

Кроме того, клофарабин обладает более высокой устойчивостью к разрушению в клетках под воздействием аденозиндезаминазы и пониженной чувствительностью к фосфоролитическому расщеплению, по сравнению с другими активными веществами того же класса, тогда как степень сродства клофарабинтрифосфата с ДНК-полимеразой α и рибонуклеотидредуктазой одинакова или превышает таковую у дезоксиаденозинтрифосфата.

Фармакодинамические эффекты: исследования in vitro показали, что клофарабин замедляет клеточный рост и оказывает цитотоксическое действие на многие быстро пролиферирующие клеточные линии в опухолях кроветворных клеток и сóлидных опухолях. Также клофарабин проявлял активность в отношении лимфоцитов и макрофагов в состоянии покоя. Кроме того, клофарабин замедлял рост опухоли и в некоторых случаях вызывал регрессию ряда имплантированных мышам ксенотрансплантатов человеческих и мышиных опухолей.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность клофарабина изучалась у пациентов с острым лимфобластным лейкозом (средний возраст 12 лет), которым диагноз был поставлен в возрасте не старше 21 года и у которых имелся второй или последующий рецидив и/или рефрактерность к лечению (то есть неэффективность не менее двух предшествующих курсов химиотерапии).

95 % пациентов предварительно получили 2–4 курса индукционных химиотерапевтических схем, у 30 % пациентов было ранее проведено не менее одной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Применение клофарабина у 94 % пациентов приводило к резкому и быстрому уменьшению количества лейкозных клеток в периферической крови. Полная ремиссия достигалась у 12 % пациентов (медиана длительности ремиссии — 47,9 недель), полная ремиссия, за исключением полного восстановления количества тромбоцитов в крови, достигалась у 8 % пациентов (с медианой её продолжительности 28,6 недель), частичная ремиссия достигалась у 10 % пациентов (с медианой её продолжительности 11 недель), неэффективность лечения наблюдалась у 54 % пациентов. Ремиссии наблюдались при различных иммунофенотипах острого лимфобластного лейкоза, включая пре-B-клеточный и T-клеточный.

Объём распределения (V_d) составляет 172 л/м². Связь с белками плазмы — 47,1 %, с альбумином — 27 %. Период полувыведения (T_½) клофарабина составляет 5 часов, T_½ клофарабинтрифосфата (метаболита клофарабина) составляет более 24 часа. Общий клиренс — 28,8 л/ч/м² почечный клиренс — 10,8 л/ч/м.

Клофарабин выводится как почками, так и внепочечным путём. Около 60 % введённой дозы через 24 часа выводится почками в неизменённом виде. Клиренс клофарабина значительно превышает клубочковую фильтрацию, что указывает на то, что основными механизмами почечной элиминации являются не только клубочковая фильтрация, но и канальцевая секреция. Однако, поскольку клофарабин практически не метаболизируется изоферментами CYP450, пути внепочечной экскреции в настоящее время остаются неизвестными.

Лечение острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей старше 1 года с рецидивом или рефрактерностыо к терапии после применения по крайней мере, двух предшествующих схем химиотерапии и при отсутствии иных способов достижения стойкой ремиссии.

• Повышенная чувствительность к клофарабину.
• тяжёлая почечная недостаточность;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 1 года (отсутствие данных о безопасности и эффективности применения клофарабина в данной возрастной группе).

• Почечная недостаточности лёгкой или средней степени;
• печёночная недостаточность лёгкой или средней степени;
• трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения клофарабина при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки тератогенности, эмбриотоксичности, а также увеличение случаев пороков развития.

В период лечения клофарабином пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего клофарабин, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Если клофарабин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение клофарабина у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по «жизненным» показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения клофарабина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли клофарабин или его метаболиты с грудным молоком. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Женщины репродуктивного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надёжные методы контрацепции. Поскольку неизвестно, влияет ли терапия клофарабином на фертильность человека, при необходимости пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы или яйцеклеток до начала курса лечения клофарабином.

Лечение должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с острыми лейкозами.

В настоящее время нет достаточно данных об эффективности и безопасности клофарабина у взрослых пациентов в возрасте старше 21 года (включая пациентов пожилого возраста).

Дети (старше 1 года)

Рекомендуемая доза клофарабина составляет 52 мг/м² площади поверхности тела, которая вводится путём внутривенной инфузии в течение не менее 2 часов ежедневно 5 дней подряд. Циклы терапии следует повторять через каждые 2–6 недель (от первого дня предыдущего цикла) после восстановления нормального гемопоэза (то есть при абсолютном числе нейтрофилов [АЧН]>0,75 × 10⁹/л) и возвращения функции органов к исходному состоянию. У пациентов с проявлением выраженной токсичности следует снизить дозу в следующем цикле на 25 %.

У большинства пациентов, отвечающих на лечение клофарабином, ремиссия достигается после одного 1–2 циклов терапии. Поэтому у пациентов без гематологического и/или клинического улучшения после 2-х циклов терапии следует оценить соотношение потенциального риска и пользы от продолжения лечения.

В настоящее время имеется ограниченный опыт оценки эффективности и безопасности при проведении более 3 циклов терапии клофарабином.

Для уменьшения тревожности и раздражительности, а также во избежание создания чрезмерно высоких концентраций клофарабина в крови у детей с массой тела менее 20 кг время инфузии должно составлять более 2 часов.

Имеющиеся ограниченные данные указывают на то, что клофарабин может накапливаться у пациентов со сниженным клиренсом креатинина. Применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) противопоказано, при почечной недостаточности лёгкой и средней степени следует соблюдать осторожность. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина от 60 до 30 мл/мин) требуется снижение дозы на 50 %.

Опыта применения клофарабина у пациентов с нарушениями функции печени (билирубин сыворотки крови >1,5 × ВГН; АЛТ и ACT>5 × ВГН) нет, но следует учитывать, что печень является потенциальным органом-мишенью в отношении токсического действия. В связи с этим клофарабин следует применять с осторожностью у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени. У пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени применение клофарабина противопоказано.

Снижение дозы у пациентов с гематологической токсичностью

Если количество нейтрофилов не восстанавливается через 6 недель после начала цикла терапии, то необходимо провести аспирацию или биопсию костного мозга для определения возможной рефрактерности заболевания к лечению. Если признаков персистирующего лейкоза нет, то после восстановления числа нейтрофилов до ≥0,75 × 10⁹/л, в следующем цикле рекомендуется снизить дозу на 25 % по сравнению с предыдущей дозой. Если у пациентов число нейтрофилов <0,5 × 10⁹/л сохраняется в течение более 4 недель после начала последнего цикла, то в следующем цикле рекомендуется снизить дозу на 25 %.

Снижение дозы у пациентов с негематологической токсичностью

Инфекции

При развитии у пациента клинически значимой инфекции терапию клофарабином откладывают до исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего терапию можно возобновить с применением полной дозы. При повторном развитии клинически значимой инфекции терапию клофарабином следует приостановить до исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего возобновить лечение, снизив дозу на 25 %.

Неинфекционные эпизоды (токсичность)

Если у пациента развивается одно или более проявлений тяжёлого токсического действия (токсичность 3 степени тяжести согласно Общепринятым критериям токсичности [Common Toxicity Criteria — CTC] Национального института рака США, за исключением тошноты и рвоты), терапию следует отложить до тех пор, пока токсическое действие разрешится, а показатели состоянии пациента вернутся к исходным значениям или до того момента, когда токсичность перестанет быть тяжёлой по выраженности, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его применением. В таком случае рекомендуется снизить разовые дозы клофарабина на 25 %.

Если у пациента повторно наблюдается то же самое тяжёлое проявление токсичности, терапию следует отложить до восстановления показателей состояния пациента до исходных значений или до того момента, когда токсичность перестанет быть тяжёлой по выраженности, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его применением. В таком случае рекомендуется при применении клофарабина снизить дозу ещё на 25 %.

Если у пациента в третий раз развивается тяжёлое проявление токсического действия, а также признаки тяжёлой токсичности не поддаются лечению в течение 14 дней (исключая тошноту и рвоту), или при наличии угрожающих жизни или инвалидизирующих проявлений токсического действия (4 степень токсичности по NCI CTC США), лечение клофарабином следует прекратить.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Септический шок, сепсис, бактериемия, опоясывающий лишай, простой герпес, кандидоз слизистой оболочки полости рта, колит, вызванный Clostridium difficile.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Синдром лизиса опухоли.

Со стороны системы кроветворения

Фебрильная нейтропения, нейтропения.

Аллергические реакции

Гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ

Дегидратация, гипонатриемия.

Психические нарушения

Тревога, ажитация, беспокойство, изменения психического статуса.

Со стороны нервной системы

Головная боль, сонливость, периферическая невропатия, парестезия, головокружение, тремор.

Со стороны органа слуха

Гипоакузия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Перикардиальный выпот, тахикардия, «приливы» крови к кожным покровам, артериальная гипотензия; синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы

Респираторный дистресс-синдром, носовое кровотечение, одышка, тахипноэ, кашель, пневмония.

Со стороны пищеварительной системы

Анорексия, снижение аппетита, тошнота, рвота, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, кровотечение изо рта, кровоточивость дёсен, кровавая рвота, боли в животе, боли в эпигастрии, диарея, прокталгия, повышение активности амилазы и липазы в сыворотке крови на фоне панкреатита, энтероколит (включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile), гипербилирубинемия, желтуха, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT).

Со стороны мочевыделительной системы

Гематурия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, зуд, макулопапулёзная сыпь, петехии, эритема, зудящая сыпь, отслоение рогового слоя эпидермиса, генерализованная сыпь, алопеция, генерализованная эритема, гиперпигментация кожи, эритематозная сыпь, сухость кожи, гипергидроз, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы

Боли в конечностях, миалгия, боли в костях, боли в грудной клетке, артралгия, боли в области шеи и спины.

Прочие

Повышенная утомляемость, раздражительность, повышение температуры тела, озноб, воспаление слизистых оболочек, полиорганная недостаточность, синдром системной воспалительной реакции, боль, отёк, периферические отёки, чувство жара, чувство недомогания, веноокклюзионная болезнь, гематомы, снижение массы тела, ушибы.

Симптомы

Не сообщалось о случаях передозировки. Тем не менее, возможными симптомами передозировки могут быть тошнота, рвота, диарея и тяжёлая супрессия костного мозга. К настоящему времени максимальная суточная доза, вводимая человеку, составила 70 мг/м² в течение 5 дней подряд двум детям с ОЛЛ. Проявлениями токсического действия у этих пациентов были рвота, гипербилирубинемия, повышение активности ACT и АЛТ, и макулопапулёзная сыпь.

Лечение

Рекомендуется немедленное прекращение терапии, тщательное наблюдение и соответствующее симптоматическое лечение. Специфических антидотов нет.

До настоящего момента специальных исследований по взаимодействиям клофарабина не проводилось. Однако не выявлены клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными препаратами или влияния на результаты лабораторных анализов.

Клофарабин практически не метаболизируется ферментной системой цитохрома P450 (CYP). В связи с этим маловероятно взаимодействие с активными веществами, способными ингибировать или индуцировать изоферменты цитохрома P450. Кроме того, маловероятно, что клофарабин может ингибировать любой из 5 основных изоферментов CYP у человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и ЗA4) или индуцировать два из этих изоферментов (1A2 и 3A4) при концентрации в плазме крови, достигающейся после внутривенной инфузии в дозе 52 мг/м²/сут. Таким образом, ожидается, что клофарабин не будет влиять на метаболизм активных веществ, являющихся субстратами данных изоферментов.

Клофарабин выводится в основном почками. Поэтому следует избегать одновременного приёма препаратов, обладающих нефротоксическим действием и элиминирующихся путём секреции в почечных канальцах, таких как нестероидные противовоспалительные препараты, амфотерицин B, метотрексат, аминогликозиды, препараты платины, фоскарнет натрия, пентамидин, циклоспорин, такролимус, ацикловир и валганцикловир, особенно во время 5-дневного периода введения клофарабина.

Поскольку печень является потенциальным органом-мишенью для проявления цитотоксического действия, по возможности следует избегать одновременного применения препаратов, обладающих гепатотоксическим действием.

Пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на артериальное давление или функцию сердца, следует тщательно наблюдать во время терапии клофарабином.

В период лечения следует тщательно контролировать:

• общий анализ крови с подсчётом количества тромбоцитов на регулярной основе; у пациентов, у которых развиваются цитопении, эти анализы следует повторять чаще;
• функции почек и печени до лечения, во время активного лечения и после лечения; при существенном повышении концентрации креатинина или билирубина, лечение клофарабином следует немедленно прекратить;
• дыхательную функцию, артериальное давление, водно-электролитный баланс и массу тела во время и сразу после завершения 5-дневной терапии клофарабином.

Следует ожидать подавление функции костного мозга, которое, как правило, является обратимым и дозозависимым. У пациентов, получавших терапию клофарабином, наблюдалась тяжёлая супрессия костного мозга, в том числе, нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Кроме того, в клинических исследованиях в начале лечения у большинства пациентов имелись гематологические нарушения, являющиеся проявлениями лейкоза. Вследствие уже существующего ослабления иммунитета и длительной нейтропении, которая может развиваться при лечении клофарабином, пациенты имеют риск развития тяжёлых сопутствующих инфекций, в том числе, сепсиса с потенциально летальным исходом. Пациентов следует постоянного наблюдать на предмет наличия признаков и симптомов инфекции и проводить соответствующую терапию.

Во время лечения клофарабином сообщалось о случаях энтероколита, включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile, которые чаще всего развивались в течение 30 дней от начала лечения и при применении комбинированной химиотерапии. Эти заболевания могут приводить к развитию таких осложнений как некроз, перфорация кишечника или сепсис, которые могут иметь летальный исход. Поэтому пациентов следует наблюдать для своевременного выявления симптомов и признаков энтероколита.

При применении клофарабина сообщалось о развитии синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая случаи с летальным исходом. При развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, терапию клофарабином следует прекратить. Применение клофарабина приводит к быстрому уменьшению количества периферических лейкозных клеток. Пациенты, получающие терапию клофарабином, должны постоянного наблюдаться на предмет возникновения у них проявлений и симптомов синдрома лизиса опухоли и высвобождения цитокинов (таких как тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отёк лёгких), которые могут привести к развитию синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), синдрома повышенной проницаемости капилляров и/или органной дисфункции.

В случае ожидания развития гиперурикемии (возникающей при синдроме лизиса опухоли) необходимо рассмотреть вопрос о профилактическом применении аллопуринола.

Пациентам необходимо внутривенное введение жидкостей в течение всего 5-дневного периода лечения клофарабином для уменьшения эффектов лизиса опухоли и других осложнений.

Профилактическое применение глюкокортикостероидов (например, 100 мг/м² гидрокортизона с 1-го по 3-й день цикла терапии клофарабином) может быть полезным для предотвращения развития ССВР или синдрома повышенной проницаемости капилляров.

При появлении ранних признаков ССВР, синдрома повышенной проницаемости капилляров или выраженной органной дисфункции следует немедленно прекратить введение клофарабина и начать лечение этих тяжёлых осложнений. Кроме того, лечение клофарабином следует отменить в случае снижения артериального давления по любой из причин во время 5-дневного периода введения препарата. После стабилизации состояния пациента и восстановления функции органов до исходного состояния можно рассматривать вопрос о возобновлении терапии клофарабином, обычно в более низкой дозе.

Пациенты с заболеваниями сердца или получающие лекарственные препараты, влияющие на артериальное давление или функцию сердца, должны находиться под постоянным медицинским контролем во время терапии клофарабином.

Отсутствует опыт применения в клинических исследованиях клофарабина у пациентов детского возраста с почечной недостаточностью (определяемой в клинических исследованиях, как двукратное или более превышение возрастной ВГН концентрации креатинина в сыворотке крови), однако следует учитывать, что клофарабин выводится, преимущественно, почками. Фармакокинетические данные указывают на то, что клофарабин может накапливаться у пациентов со сниженным клиренсом. Поэтому клофарабин должен применяться с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести. Профиль безопасности клофарабина у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе не установлен. Следует избегать, одновременного применения лекарственных препаратов, обладающих нефротоксическим действием или выводящихся путём секреции в почечных канальцах, особенно в течение 5 дней введения клофарабина; предпочтение следует отдавать лекарственным препаратам, не оказывающим нефротоксического действия.

У пациентов, получающих клофарабин, может наблюдаться рвота и диарея, поэтому пациентов необходимо предупредить о соответствующих мерах для профилактики обезвоживания. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении головокружения, ощущения «лёгкости» в голове, обморочных состояний или уменьшения диуреза. Следует рассмотреть вопрос о профилактическом применении противорвотных препаратов.

Отсутствует опыт применения клофарабина у пациентов с нарушениями функции печени (при концентрации билирубина сыворотки крови >1,5 × ВГН в сочетании с увеличением активности ACT и АЛТ >5 × ВГН), однако печень является органом-мишеныо токсичности клофарабина. В связи с этим клофарабин должен применяться с осторожностью при лёгкой и умеренно выраженной печёночной недостаточности. Следует по возможности избегать одновременного применения гепатотоксичных лекарственных препаратов. Если у пациента развивается гематологическая токсичность в виде нейтропении 4 степени тяжести (АЧН 0,5 × 10⁹/л), длившаяся >4 недель, то в следующем цикле следует снизить дозу клофарабина на 25 %.

Всем пациентам, у которых развилась тяжёлая негематологическая токсичность (3 степень тяжести по СТС NCI США) в третьем цикле, тяжёлая токсичность, которая продолжалась более 14 дней (за исключением тошноты и рвоты), или угрожающая жизни или инвалидизирующая неинфекционная негематологическая токсичность (4 степень тяжести по CTC NCI США) лечение клофарабином следует прекратить.

У пациентов, перенёсших ранее трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, может быть выше риск гепатотоксичности в виде развития веноокклюзионной болезни после лечения клофарабином (40 мг/м²) в сочетании с этопозидом (100 мг/м²) и циклофосфамидом (440 мг/м²). У детей и взрослых пациентов отмечались нежелательные реакции серьёзной гепатотоксичности в виде веноокклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально. В исследовании I/II фазы по комбинированной терапии клофарабином у пациентов детского возраста с рецидивирующим или рефрактерным к лечению острым лейкозом наблюдались тяжёлые гепатотоксические осложнения.

Возможно развитие нежелательных эффектов (головокружение, ощущения «лёгкости» в голове, обмороки) в период лечения, при появлении описанных нежелательных реакций не следует управлять транспортными средствами и механизмами.

• АТХ

  L01BB06

• Фармакологическая группа

  Антиметаболиты

• Код МКБ 10

  C91.0 Острый лимфобластный лейкоз

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)