Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм]

Фармакологическое действие

Ко-тримоксазол — комбинированный противомикробный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в его состав сульфаметоксазолом и триметопримом.

Сульфаметоксазол, сходный по строению с парааминобензойной кислотой, нарушает синтез дигидрофолиевой кислоты в бактериальных клетках, препятствуя включению парааминобензойной кислоты в её молекулу.

Триметоприм усиливает действие сульфаметоксазола, нарушая восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую — активную форму фолиевой кислоты, ответственную за белковый обмен и деление микробной клетки.

Активен в отношении ряда грамположительных (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides) и грамотрицательных (Enterobacteriaceae — Shigella spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Yersinia spp.; Haemophilus ducreyi, некоторых штаммов H.influenzae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Brucella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., некоторых штаммов Escherichia coli, Vibrio cholerae, Citrobacter spp., Neisseria spp.) микроорганизмов, а также Moraxella catarrhalis, Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, в том числе устойчивых к сульфаниламидам.

К ко-тримоксазолу устойчивы Pseudomonas aeruginosa, Treponema spp., Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, а также вирусы и грибы.

В связи с угнетением жизнедеятельности кишечной палочки уменьшается синтез тиамина, рибофлавина, никотиновой кислоты и других витаминов B-комплекса в кишечнике.

Фармакокинетика

Всасывание

После приёма внутрь сульфаметоксазол и триметоприм быстро и почти полностью абсорбируются в желудочно-кишечном тракте. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 1–4 часа, терапевтический уровень концентрации сохраняется в течение 7 часов; спустя 24 часа после однократного приёма в плазме определяются небольшие количества.

Распределение и метаболизм

Равновесная концентрация в плазме регистрируется через 2–3 дня. 44 % триметоприма и 70 % сульфаметоксазола находятся в связанном с белками плазмы состоянии. Сульфаметоксазол и триметоприм метаболизируются с образованием ацетилированных производных, сульфаметоксазол в большей степени. Метаболиты не обладают противомикробной активностью. Равномерно распределяются в организме, проходят через гистогематические барьеры, создают в лёгких и моче концентрации, превышающие содержание в плазме. В меньшей степени накапливаются в бронхиальном секрете, влагалищных выделениях, секрете и ткани предстательной железы, жидкости среднего уха, спинномозговой жидкости, желчи, костях, слюне, водянистой влаге глаза, грудном молоке, интерстициальной жидкости.

Выведение

Выводится почками в виде метаболитов (80 % в течение 72 часов) и в неизменённом виде (20 % сульфаметоксазола, 50 % триметоприма); незначительное количество — через кишечник. Период полувыведения (T_½) — 9–11 часов, триметоприма — 10–12 часоы, у детей — существенно меньше и зависит от возраста: до 1 года — 7–8 часов, 1–10 лет — 5–6 часов. У пожилых и пациентов с нарушением функции почек T_½ увеличивается.

Показания

Инфекции мочеполовых органов

Уретрит, цистит, пиелит, пиелонефрит, простатит, эпидидимит, гонорея, мягкий шанкр, венерическая лимфогранулёма, паховая гранулёма;

Инфекции дыхательных путей

Бронхит (острый и хронический), бронхоэктатическая болезнь, крупозная пневмония, бронхопневмония, пневмоцистная пневмония;

Инфекции ЛОР-органов

Средний отит, синусит, ларингит, ангина; скарлатина

Инфекции желудочно-кишечного тракта

Брюшной тиф, паратиф, сальмонеллоносительство, холера, дизентерия, холецистит, холангит, гастроэнтериты, вызванные энтеротоксичными штаммами Escherichia coli;

Инфекции кожи и мягких тканей

Акне, фурункулёз, пиодермия, рожа, раневые инфекции, абсцессы мягких тканей.

Инфекционные болезни

Остеомиелит (острый и хронический) и другие остеоартикулярные инфекции, бруцеллёз (острый), южноамериканский бластомикоз, малярия (Plasmodium falciparum), токсоплазмоз (в составе комплексной терапии).

Противопоказания

Повышенная чувствительность (в том числе к сульфаниламидам);
печёночная и/или почечная недостаточность (клиренс креатинина — менее 15 мл/мин);
апластическая анемия;
B₁₂-дефицитная анемия;
агранулоцитоз;
лейкопения;
дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
беременность;
период грудного вскармливания;
детский возраст (до 2 месяцев — для перорального, до 6 лет — для парентерального введения);
гипербилирубинемия у детей.

С осторожностью

Дефицит фолиевой кислоты;
бронхиальная астма;
заболевания щитовидной железы.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — D.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения ко-тримоксазола при беременности не проведено.

Сульфаниламиды и триметоприм проникают через плацентарный барьер и могут вызывать развитие ядерной желтухи и гемолитической анемии у плода и новорождённых детей. Кроме того, возрастает риск развития жировой инфильтрации печени у беременных женщин.

Женщины репродуктивного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надёжные методы контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если ко-тримоксазол применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение ко-тримоксазола у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по «жизненным» показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения ко-тримоксазола в период грудного вскармливания не проведено.

Сульфаниламиды и триметоприм проникают выделяются с грудным молоком. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Способ применения и дозы

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости ко-тримоксазола и лекарственной формы.

Дозы приведены из расчёта на сульфаметоксазол.

Внутрь для взрослых и детей старше 12 лет средняя доза составляет 0,4–2 г каждые 12 часов (2 раза в сутки), курс лечения — 5–14 дней. Внутрь для детей в возрасте 2–5 месяцев — по 100 мг 2 раза в сутки; 1–2 лет — по 100 мг 2 раза в сутки; 3–6 лет — по 200 мг 2 раза в сутки; 6–12 лет — по 200–400 мг 2 раза в сутки.

Парентерально применяют только при отсутствии возможности введения внутрь. Внутримышечно взрослым и детям старше 12 лет — по 800 мг каждые 12 часов; детям в возрасте 6–12 лет — 30 мг/кг/сут, интервал между каждым введением — 12 часов.

При необходимости назначают внутривенно капельно по 0,8–1,6 г каждые 12 часов (2 раза в сутки) в течение 5 дней. Детям в возрасте 6–12 лет назначают из расчёта 15 мг/кг каждые 12 часов. Средняя продолжительность вливания — 30–60 минут, но не более 1,5 часов. Курс лечения в среднем — 5 дней; затем в случае необходимости переходят на приём внутрь.

Максимальная суточная доза для взрослых при приёме внутрь составляет 3,6 г.

Побочные действия

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, вертиго, судороги, атаксия, парестезия, звон в ушах, увеит, галлюцинации, нервозность; асептический менингит, депрессия, апатия, тремор, периферические невриты.

Со стороны дыхательной системы

Бронхоспазм, лёгочные инфильтраты: эозинофильный инфильтрат, аллергический альвеолит (кашель, одышка).

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, гастрит, боль в животе, глоссит, стоматит, холестаз, повышение активности «печёночных» трансаминаз, гепатит в том числе холестатический, гепатонекроз, псевдомембранозный колит, синдром «исчезающего желчного протока» (дуктопения), гипербилирубинемия, острый панкреатит.

Со стороны органов кроветворения

Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, анемия (мегалобластная, гемолитическая/аутоимунная или апластическая), метгемоглобинемия, эозинофилия, гипопротромбинемия.

Со стороны мочевыделительной системы

Полиурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, кристаллурия, гематурия, повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия, токсическая нефропатия с олигурией и анурией.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Артралгия, миалгия, рабдомиолиз.

Аллергические реакции

Зуд, фотосенсибилизация, сыпь, мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивена- Джонсона),токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эксфолиативный дерматит, аллергический миокардит, повышение температуры тела, ангионевротический отёк, гиперемия склер, крапивница, гиперемия конъюнктивы, анафилактические/анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, геморрагический васкулит (пурпура Шенлейн-Геноха), узелковый периартериит, волчаночноподобный синдром, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Прочие

Гипогликемия, гиперкалиемия (главным образом у пациентов с СПИДом при терапии пневмоцистной пневмонии), гипонатриемия, слабость, усталость, бессонница, кандидоз.

Передозировка

Симптомы острой передозировки

Анорексия, тошнота, рвота, слабость, боль в животе, головокружение, головная боль, сонливость, спутанность сознания; возможны пирексия, гематурия и кристаллурия.

Лечение

Промывание желудка, введение жидкости, коррекция электролитных нарушений. При необходимости — гемодиализ.

Симптомы хронической передозировки

Угнетение костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения и/или мегалобластная анемия).

Лечение и профилактика

Назначение фолиевой кислоты (5–15 мг ежедневно).

Взаимодействие

Увеличивает антикоагулянтную активность непрямых антикоагулянтов, а также действие гипогликемических лекарственных средств и метотрексата.

Снижает интенсивность печёночного метаболизма фенитоина (удлиняет его период полувыведения на 39 %) и варфарина, усиливая их эффект. Снижает надёжность пероральной контрацепции (угнетает кишечную микрофлору и уменьшает кишечно-печеночную циркуляцию гормональных соединений).

Рифампицин сокращает период полувыведения триметоприма.

Пириметамин в дозах, превышающих 25 мг/нед, увеличивает риск развития мегалобластной анемии.

Диуретики (чаще тиазиды) увеличивают риск развития тромбоцитопении.

Снижают эффект бензокаин, прокаин, прокаинамид (и другие лекарственные средства, в результате гидролиза которых образуется парааминобензойная кислота).

Между диуретиками (тиазиды, фуросемид и др.) и пероральными гипогликемическими лекарственными средствами (производные сульфонилмочевины), с одной стороны, и противомикробными сульфаниламидами — с другими, возможно развитие перекрёстной аллергической реакции.

Фенитоин, барбитураты, парааминобензойная кислота усиливают проявления дефицита фолиевой кислоты. Производные салициловой кислоты усиливают действие.

Аскорбиновая кислота, гексаметилентетрамин (и другие лекарственные средства, закисляющие мочу) увеличивают риск развития кристаллурии.

Колестирамин снижает абсорбцию, поэтому его следует принимать через 1 час после или за 4–6 часов до приёма ко-тримоксазола.

Лекарственные препараты, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупресси.

Меры предосторожности

При длительных (свыше месяца) курсах лечения необходимы регулярные анализы крови, поскольку существует вероятность возникновения гематологических изменений (чаще всего асимптоматических). Эти изменения могут быть обратимы при назначении фолиевой кислоты (3–6 мг/сут), что существенно не нарушает противомикробной активности препарата. Особая осторожность должна проявляться при лечении пожилых больных или больных с подозрением на исходную нехватку фолатов. Назначение фолиевой кислоты целесообразно также при длительном лечении в высоких дозах.

Для профилактики кристаллурии рекомендуется поддерживать достаточный объём выделяемой мочи. Вероятность токсических и аллергических осложнений сульфаниламидов значительно увеличивается при снижении фильтрационной функции почек. Нецелесообразно также на фоне лечения употреблять пищевые продукты, содержащие в больших количествах ПАБК, — зелёные части растений (цветная капуста, шпинат, бобовые), морковь, помидоры.

Следует избегать чрезмерного солнечного и УФ-облучения.

Риск побочных эффектов значительно выше у больных СПИДом.

Не рекомендуется применять при тонзиллитах и фарингитах, вызванных бета-гемолитическим стрептококком группы A, из-за широко распространённой резистентности штаммов.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Триметоприм может изменить результаты определения уровня метотрексата в сыворотке, проводимого энзиматическим методом, однако не влияет на результат при выборе радиоиммунологического метода.

Ко-тримоксазол может повышать на 10 % результаты реакции Яффе с пикриновой кислотой для количественного определения креатинина.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения ко-тримоксазолом следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Следует принимать во внимание потенциальную возможность развития побочных эффектов со стороны нервной системы, таких как головокружение, вертиго, судороги, галлюцинации. При появлении описанных побочных эффектов следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.