Кобиметиниб

Кобиметиниб — противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы.

Механизм действия

Путь митогенактивируемой протеинкиназы MAPK (mitogen-activated protein kinase)/внеклеточной сигналрегулируемой киназы ERK (extracellular signal-regulated kinase) является основным путём передачи сигнала, который регулирует пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость клеток, ангиогенез и миграцию клеток.

Кобиметиниб — пероральный высокоселективный аллостерический ингибитор киназ MEK1/2 (MAPK/ERK kinase). В биохимических и цитологических исследованиях кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также активность в отношении широкого спектра опухолей in vivo на моделях ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации BRAF и KRAS.

В биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба с MEK, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным изменениям, наблюдаемым при переходе MEK в фосфорилированную форму. Как результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую активность при фосфорилировании MEK. Кобиметиниб показал наиболее высокую активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями фосфорилирования MEK, что часто наблюдается в опухолях с мутациями BRAF.

В доклинических исследованиях обработка кобиметинибом MARK-дисрегулированных опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2, единственных известных субстратов MEK1/2.

Передача сигнала по MAPK-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной активности, индуцируемой через MAPK-путь, за счёт ингибирования MEK1/2.

Комбинация вемурафениба и кобиметиниба ингибирует реактивацию MAPK-пути через MEK1/2 за счёт одновременного воздействия на BRAF и MEK, приводя к более выраженному подавлению передачи сигналов, апоптозу большего числа опухолевых клеток и усилению опухолевых ответов в доклинических моделях по сравнению с монотерапией вемурафенибом.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность

Исследования канцерогенности кобиметиниба не проводились.

Мутагенность

Стандартные исследования генотоксичности дали отрицательные результаты.

Удлинение интервала QT

В условиях in vitro кобиметиниб вызывает умеренно выраженное ингибирование ионного hERG-канала (концентрация, необходимая для ингибирования hERG-канала (IC₅₀) составляет 0,5 мкмоля (266 нг/мл), что приблизительно в 18 раз больше, чем C_max при применении в дозе 60 мг (C_max несвязанного кобиметиниба 14 нг/мл (0,03 мкмоля). IC₅₀ вемурафениба для hERG (0,6 мкмоля) в комбинации с 0,3 мкмолями кобиметиниба была приблизительно в 2 раза ниже, чем ранее определенная IC₅₀ при монотерапии вемурафенибом.

При лечении пациентов кобиметинибом в комбинации с вемурафенибом не отмечалось дополнительного клинического влияния на удлинение интервала QT.

Оценка общей токсичности

В исследованиях токсичности у крыс и собак были выявлены в целом обратимые дегенеративные изменения в костном мозге, желудочно-кишечном тракте, коже, тимусе, надпочечниках, печени, селезёнке, лимфатических узлах, почках, сердце, яичниках и влагалище при экспозиции в плазме ниже клинически эффективного уровня.

Доклинические исследования не выявили специфических рисков для человека (на основании результатов стандартных фармакологических исследований по безопасности и генотоксичности).

Абсорбция

При приёме кобиметиниба в дозе 60 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается умеренная скорость всасывания с TC_max 2,4 часа. Средние показатели C_max в равновесном состоянии и AUC_0–24 ч составляют 273 нг/мл и 4340 нг × ч/мл соответственно. Среднее значение коэффициента накопления в равновесном состоянии составляет приблизительно 2,4.

Кобиметиниб обладает линейной фармакокинетикой в диапазоне доз от приблизительно 3,5 до 100 мг.

Абсолютная биодоступность кобиметиниба у здоровых лиц составляет 45,9 %. У здоровых лиц было показано, что кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник. Степень всасывания составляет приблизительно 88 %, что указывает на высокий уровень всасывания и пресистемный метаболизм. Фармакокинетика кобиметиниба не изменяется при приёме препарата с пищей (в том числе и с высоким содержанием жиров) по сравнению с приёмом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметиниба, его можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение

Связывание кобиметиниба с белками плазмы in vitro составляет 94,8 %. При этом не наблюдается преимущественного связывания с эритроцитами человека (соотношение кровь-плазма 0,93).

Объём распределения (V_d) у здоровых лиц, получивших дозу 2 мг внутривенно, составляет 1 050 л. По данным популяционного фармакокинетического анализа, кажущийся V_d у онкологических больных составляет 806 л.

Биотрансформация

Соотношение кобиметиниба и его метаболитов было изучено в ходе исследования массового баланса у здоровых лиц.

Кобиметиниб метаболизируется и выводится через кишечник, при этом не отмечается преобладание ни одного из метаболитов.

Основные пути метаболизма кобиметиниба — окисление с помощью изофермента CYP3A и глюкуронирование с помощью изофермента UGT2B7. Кобиметиниб является основным веществом, выявляемым в плазме крови. Доля окислённых метаболитов в плазме крови составляет не более 10 % от общего числа циркулирующей радиоактивности, при этом специфических для человека метаболитов не выявлено.

Доля неизменённого кобиметиниба в кале и моче составляет 6,6 и 1,6 % введённой дозы соответственно, что указывает на то, что он преимущественно подвергается метаболизму и в незначительном количестве выводится почками.

Выведение

После внутривенного введения кобиметиниба в дозе 2 мг средний клиренс составляет 10,7 л/ч. Средний кажущийся клиренс у онкологических больных после приёма кобиметиниба в дозе 60 мг составляет 13,8 л/ч.

Средний период полувыведения кобиметиниба составляет 43,6 часа (диапазон 23,1–69,6 часа).

Особые группы пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол, раса, этническая принадлежность, исходная оценка по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), а также лёгкое и умеренное нарушение функции почек не влияют на фармакокинетику кобиметиниба.

Статистически значимыми ковариантами для клиренса и V_d кобиметиниба являются возраст и масса тела соответственно. Однако согласно результатам анализа чувствительности, ни одна из этих ковариант не оказывает клинически значимое влияние на экспозицию в равновесном состоянии.

Пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол не оказывает влияние на экспозицию кобиметиниба.

Пожилой возраст

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает влияние на экспозицию кобиметиниба.

Нарушение функции почек

По данным доклинических исследований и исследований массового баланса, кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму с минимальным выведением почками. Специальные исследования фармакокинетики кобиметиниба у пациентов с нарушением функции почек не проводились.

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, у пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции почек, а также у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >90 мл/мин) клиренс креатинина не оказывает значимое влияние на экспозицию кобиметиниба.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, нарушение функции почек лёгкой и средней степени тяжести не влияет на экспозицию кобиметиниба.

Недостаточно данных для определения необходимости коррекции дозы у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика кобиметиниба у больных с тяжёлой и средней степенью печёночной недостаточности не изучалась.

Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в комбинации с вемурафенибом.

• Повышенная чувствительность к кобиметинибу;
• одновременный приём с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A и мощными ингибиторами изофермента CYP3A;
• тяжёлая степень почечной недостаточности;
• тяжёлая и средняя степень печёночной недостаточности;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Одновременный приём с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A, недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения кобиметиниба при беременности не проведено.

Доклинические исследования показали, что у животных кобиметиниб приводит к гибели эмбрионов и вызывает пороки развития магистральных сосудов и черепа у плода при клинически значимых экспозициях (приблизительно в 0,9–1,4 раза превышающих клиническую экспозицию AUC в плазме крови человека).

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если кобиметиниб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение кобиметиниба у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения кобиметиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Контрацепция у женщин и мужчин

Женщины репродуктивного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, должны использовать два эффективных метода контрацепции во время лечения кобиметинибом и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения лечения.

Фертильность

Влияние кобиметиниба на фертильность у человека неизвестно.

Специальные доклинические исследования по изучению возможного негативного влияния кобиметиниба на фертильность не проводились.

В токсикологических исследованиях у животных при многократном применении кобиметиниба наблюдались дегенеративные изменения в репродуктивных тканях, в том числе повышение уровня апоптоза/некроза жёлтых тел и семенных пузырьков, эпителиальных клеток придатка яичка и влагалища, а также эпителиальных клеток придатка яичка.

Перед применением кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом следует провести валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

Принимают внутрь в дозе 60 мг 1 раз в сутки. Лечение проводится 28-дневными циклами. Лечение проводится до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, или до развития непереносимой токсичности.

Нежелательные реакции, отмечавшиеся при проведении клинических исследований

У пациентов с поздними стадиями меланомы с BRAF V600 мутацией при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом медиана времени до появления первых нежелательных явлений >3-й степени тяжести составила 0,5 месяца.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000) и очень редко (<1/10 000).

Ниже представлены нежелательные реакции (всех степеней тяжести), зарегистрированные при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — анемия.

Со стороны органа зрения

Очень часто — серозная ретинопатия (включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки как показатель серозной ретинопатии); часто — снижение остроты зрения, расстройство зрения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — пирексия, часто — озноб.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Часто — базальноклеточный рак, кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — фоточувствительность (включает реакции фоточувствительности, солнечные ожоги, солнечный дерматит, актинический эластоз), сыпь, макулопапулезная сыпь, акнеформный дерматит, гиперкератоз.

Со стороны сосудов

Очень часто — повышение артериального давления, кровотечение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — пневмонит.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто — повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гипокалиемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, повышение концентрации креатинина, лимфопения, тромбоцитопения; часто — снижение фракции выброса, повышение концентрации билирубина.

Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям

Кровотечение

Явления кровотечения (всех видов и степеней тяжести) чаще регистрировали при применении препарата кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (10 по сравнению с 6 %). При применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом наблюдалась более высокая частота внутримозговых кровоизлияний (1 по сравнению с 0 %), кровотечений из желудочно-кишечного тракта (3 по сравнению с 1 %), кровотечений из органов репродуктивной системы (2 по сравнению с 1 %) и гематурии (2 по сравнению с 1 %). Большинство явлений относились к 1-й или 2-й степени тяжести и были несерьезными (9 по сравнению с 5 %). Явления 3–5-й степени тяжести развились у 1 и 0,4 % пациентов соответственно.

При применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом время до первого появления нежелательного явления составило 2,8 месяца (диапазон 0–12,7 месяца).

Фоточувствительность

Реакции фоточувствительности наблюдались с более высокой частотой при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (41 по сравнению с 31 %). Большинство явлений были 1-й или 2-й степени тяжести, а явления >3-й степени тяжести возникали у 3 % пациентов при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом и не наблюдались в контрольной группе (0 %).

Не наблюдалось каких-либо закономерностей по времени до возникновения явлений >3-й степени тяжести. При возникновении явлений фоточувствительности >3-й степени тяжести у пациентов, получавших кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом, проводили преимущественно местную терапию в сочетании с прерыванием терапии обоими препаратами.

При проведении монотерапии кобиметинибом не наблюдалось признаков фототоксичности.

Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз

При применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом, по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом, реже регистрировали следующие нежелательные явления: кожная плоскоклеточная карцинома (всех степеней тяжести — 3 по сравнению с 11 %), кератоакантома (всех степеней тяжести — 1 по сравнению с 8 %), гиперкератоз (всех степеней тяжести — 0 по сравнению с 29 %).

Серозная ретинопатия

У пациентов, получавших кобиметиниб, отмечались случаи серозной ретинопатии. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились нарушения зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Окклюзия вен сетчатки отмечалась у одного пациента в каждой из групп терапии (в группе применения кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом и в контрольной группе, получавшей монотерапию вемурафенибом).

Дисфункция левого желудочка

У пациентов, получавших кобиметиниб, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя.

ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через 1 месяц лечения и как минимум каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Отклонения лабораторных показателей

Показатели функции печени

У пациентов, получавших кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени особенно, AЛТ, ACT, ЩФ. Лабораторные показатели функции печени необходимо оценивать перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).

Повышение активности КФК

Бессимптомное повышение активности КФК крови чаще встречалось при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (всех степеней тяжести — 65 по сравнению с 13 %; 3–4-й степени тяжести — 11 по сравнению с <1 %). Было отмечено по одному случаю рабдомиолиза с одновременным повышением активности КФК крови в каждой из групп.

В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки. В случае предполагаемой передозировки лечение кобиметинибом следует приостановить и начать проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки кобиметиниба, не существует.

Влияние сопутствующих лекарственных средств на кобиметиниб

Ингибиторы изофермента CYP3A

Кобиметиниб метаболизируется с участием изофермента CYP3A. У здоровых лиц в присутствии мощного ингибитора изофермента CYP3A (итраконазол) AUC кобиметиниба увеличивается приблизительно в 7 раз. Существует вероятность, что магнитуда взаимодействия будет ниже.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A при лечении кобиметинибом. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A включают (но не ограничиваются) ритонавир, кобицистат, телапревир, лопинавир, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, позаконазол, нефазодон и грейпфрутовый сок. Если одновременного применения с сильным ингибитором изофермента CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов. В случае кратковременного (≤7 дней) применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A следует рассмотреть возможность приостановки лечения кобиметинибом во время применения такого ингибитора.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A

Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A. Примеры умеренных ингибиторов изофермента CYP3A включают (но не ограничиваются) амиодарон, эритромицин, флуконазол, миконазол, дилтиазем, верапамил, делавирдин, ампренавир, фосампренавир, иматиниб. При одновременном применении кобиметиниба с умеренным ингибитором изофермента CYP3A следует тщательно следить за безопасностью пациентов.

Слабые ингибиторы изофермента CYP3A

Кобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A без коррекции дозы.

Индукторы изофермента CYP3A

Одновременное применение кобиметиниба с сильным индуктором изофермента CYP3A не оценивалось в ходе клинического исследования, однако вероятно снижение экспозиции кобиметиниба. Таким образом, одновременного применения умеренных и сильных индукторов изофермента CYP3A (например карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный) следует избегать. Необходимо рассмотреть возможность применения препаратов с отсутствующей или минимальной индукцией изофермента CYP3A в качестве альтернативы. Эффективность может быть снижена, поскольку существует вероятность значительного уменьшения концентрации кобиметиниба при одновременном применении с умеренными и сильными индукторами изофермента CYP3A.

Ингибиторы Р-gp

Кобиметиниб является субстратом Р-gp. При одновременном применении с ингибиторами Р-gp, такими как циклоспорин и верапамил, существует вероятность повышения концентрации кобиметиниба в плазме крови.

Препараты, понижающие кислотность

Одновременное применение ингибитора протонного насоса не оказывает влияние на фармакокинетику кобиметиниба. Для определения влияния повышения pH желудка кобиметиниб назначали здоровым лицам совместно с рабепразолом (ингибитором протонного насоса). При этом повышение pH желудка не влияло на всасывание кобиметиниба.

Влияние кобиметиниба на сопутствующие лекарственные препараты

Субстраты изоферментов CYP3A и CYP2D6

Клиническое исследование лекарственных взаимодействий у пациентов с онкологическим заболеванием показало, что в присутствии кобиметиниба концентрации мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) и декстрометорфана (чувствительного субстрата CYP2D6) в плазме крови не менялись.

Субстраты изофермента CYP1A2

Кобиметиниб является потенциальным индуктором изофермента CYP1А2 in vitro, таким образом, вероятно снижение экспозиции субстратов данного фермента, например теофиллина. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки клинической значимости данного явления не проводилось.

Субстраты BCRP (breast cancer resistance protein — белок устойчивости рака молочной железы)

Кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP in vitro. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки данного явления не проводилось. Клиническая значимость ингибирования интестинального BCRP не может быть исключена.

Другие противоопухолевые средства

Вемурафениб

У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой не отмечено клинически значимых лекарственных взаимодействий между кобиметинибом и вемурафенибом, таким образом, коррекция дозы не рекомендуется.

Влияние кобиметиниба на транспортные системы лекарственных средств

В исследованиях in vitro показано, что кобиметиниб не является субстратом транспортных белков OATP1B1, OATP1B3 и OCT1, являясь слабым ингибитором этих транспортных белков. Клиническая значимость этих данных не установлена.

При применении комбиметиниба в комбинации с вемурафенибом необходимо также внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению вемурафениба.

Кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания при применении ингибитора BRAF

Данные по применению кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания, которые ранее применяли ингибитор BRAF, ограничены. Согласно этим данным, эффективность комбинации у таких пациентов будет ниже. Таким образом, следует рассмотреть альтернативные способы лечения перед применением комбинации у данной группы пациентов, которые ранее применяли ингибитор BRAF. Последовательность лечения после прогрессирования заболевания при применении ингибитора BRAF не установлена.

Кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами головного мозга

Оценка безопасности и эффективности лечения кобиметинибом в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастатической меланомой (при наличии BRAF V600 мутации) с метастазами в головной мозг не проводилась. Интракраниальная активность кобиметиниба на данный момент неизвестна.

Серозная ретинопатия

У пациентов, получавших ингибиторы MEK, включая кобиметиниб, наблюдались случаи серозной ретинопатии (скопление жидкости в пределах слоёв сетчатки). Большинство явлений включали хориоретинопатию или отслойку сетчатки.

Медиана времени до первого появления серозной ретинопатии составляет 1 месяц (диапазон 0–9 месяцев). Большинство явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, разрешились, или их тяжесть уменьшилась до бессимптомного течения 1-й степени после прерывания лечения или снижения дозы.

Необходимо проводить оценку новых симптомов или усиления расстройства зрения у пациентов при каждом визите. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились расстройства зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. В случае диагностики серозной ретинопатии следует приостановить лечение кобиметинибом до облегчения тяжести зрительных симптомов до <1-й степени. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Дисфункция левого желудочка

У пациентов, получающих кобиметиниб, отмечалось снижение ФВЛЖ относительно исходного показателя. Среднее время до первого возникновения явлений составляет 4 месяца (1–7 месяцев).

ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через 1 месяц лечения и как минимум каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

У всех пациентов, которым было возобновлено лечение кобиметинибом в более низкой дозе, необходимо проводить измерение ФВЛЖ по возможности через 2, 4, 10 и 16 недель, а затем по клиническим показаниям.

Пациенты с исходным значением ФВЛЖ меньше нижней границы нормы или ниже 50 % не изучались.

Отклонения лабораторных показателей функции печени

При применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом, а также при монотерапии вемурафенибом (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба), могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени.

У пациентов, получавших кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно AЛT, ACT, ЩФ. Отклонения показателей функции печени необходимо оценивать по результатам лабораторных исследований перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).

Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 3-й степени тяжести включает прерывание лечения или снижение дозы вемурафениба. Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 4-й степени тяжести включает прерывание лечение, снижение дозы или прекращение терапии как кобиметинибом, так и вемурафенибом.

Диарея

У пациентов, получавших лечение кобиметинибом, были отмечены случаи тяжёлой диареи и диареи >3-й степени тяжести. Ведение пациентов с диареей включает в себя применение противодиарейных средств и поддерживающую терапию. При диарее >3-й степени тяжести, возникшей несмотря на применение поддерживающей терапии, следует приостановить лечение кобиметинибом и вемурафенибом до тех пор, пока не будет отмечено снижение тяжести явления до <1-й степени. При возобновлении диареи >3-й степени тяжести необходимо снизить дозу кобиметиниба и вемурафениба.

Непереносимость лактозы

Готовая лекарственная форма кобиметиниба содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врождённой недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией следует проконсультироваться с лечащим врачом для индивидуального обсуждения случаев, когда польза превосходит риски.

Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A

Следует избегать одновременного применения кобиметиниба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A. Необходимо соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A. Если одновременного применения с сильным или умеренным ингибитором изофермента CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов, а также при необходимости снижать дозу согласно существующим рекомендациям.

Исследования влияния кобиметиниба на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились.

Во время проведения клинических исследований у пациентов, получавших кобиметиниб, были зарегистрированы расстройства зрения. Пациентам в случае нарушений со стороны зрения не следует управлять транспортными средствами и работать с машинами и механизмами без консультации врача.

• АТХ

  L01XE38, L01EE02

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C43 Злокачественная меланома кожи

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)