Кофеин + Метамизол натрия + Фенобарбитал

Комбинированный препарат, обладает жаропонижающим и анальгезирующим действием.

Анальгетический эффект развивается через 20–30 минут и достигает максимума через 45 минут. Фармакологические свойства обусловлены действием компонентов, входящих в состав комбинации.

Метамизол натрия является производным пиразолона, обладающим анальгезирующим, жаропонижающим и спазмолитическим действием. Механизм действия до конца не изучен. Согласно результатам исследований, метамизол и его активный метаболит (4N-метиламиноантипирин) обладают центральным и периферическим механизмом действия. Неселективно ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ) и снижает образование простагландинов из арахидоновой кислоты.

Фенобарбитал относится к группе барбитуратов. Взаимодействует с барбитуратным участком бензодиазепин-ГАМК-рецепторного комплекса, за счёт чего повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, приводит к раскрытию хлорных каналов, что увеличивает поступление ионов хлора в клетку и ведёт к гиперполяризации. Подавляет сенсорные зоны коры головного мозга, уменьшает моторную активность, угнетает церебральные функции, в том числе дыхательный центр. Не оказывает существенное влияние на сердечно-сосудистую систему. Снижает тонус гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта. В малых дозах проявляет седативное действие.

Кофеин повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры, расширяет кровеносные сосуды скелетных мышц, головного мозга, сердца, почек, снижает агрегацию тромбоцитов; уменьшает сонливость, чувство усталости, повышает умственную и физическую работоспособность. В данной комбинации кофеин в малой дозе практически не оказывает стимулирующее действие на центральную нервную систему, однако повышает тонус сосудов головного мозга и способствует ускорению кровотока.

Метамизол натрия

После приёма внутрь метамизол натрия гидролизуется до фармакологически активного 4N-метиламиноантипирина (МАА). Биодоступность МАА после приёма внутрь составляет 90 %, что несколько выше, чем при парентеральном введении. Одновременный приём пищи не оказывает значимое влияние на фармакокинетику метамизола натрия. Клиническая эффективность определяется преимущественно МАА, а также в меньшей степени метаболитами 4N-аминоантипирина (АА). Величина AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») для АА составляет 25 % от этой величины для МАА.

Метаболиты 4N-ацетиламиноантипирин (AAA) и 4N-формиламиноантипирин (ФАА) не обладают фармакологической активностью.

Всем метаболитам присуща нелинейная фармакокинетика. Клиническая значимость этого явления неизвестна. При краткосрочном применении кумуляция метаболитов не играет большой роли.

Метамизол натрия проникает через плаценту. Метаболиты метамизола проникают в грудное молоко.

Связь с белками плазмы МАА составляет 58 %, АА — 48 %, ФАА — 18 % и AAA — 14 %. После однократного приёма внутрь 85 % дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов, из них (3 ± 1)% — МАА, (6 ± 3)% — АА, (26 ± 8)% — AAA и (23 ± 4)% — ФАА. Почечный клиренс после однократного приёма 1 г метамизола натрия внутрь для МАА равен (5 ± 2) мл/мин, АА — (38 ± 13) мл/мин, AAA — (61 ± 8) мл/мин и ФАА — (49 ± 5) мл/мин. Соответствующие периоды полувыведения (T_½) из плазмы для МАА — (2,7 ± 0,5) часа, АА — (3,7 ± 1,3) часа, AAA — (9,5 ± 1,5) часа и ФАА — (11,2 ± 1,5) часа.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов AUC повышается в 2–3 раза. У пациентов с циррозом печени T_½ МАА и ФАА при однократном приёме увеличиваются примерно в 3 раза, тогда как T_½ АА и AAA не следуют той же закономерности. У таких пациентов следует избегать применения высоких доз.

Нарушение функции почек

Согласно имеющимся данным, при почечной недостаточности скорость выведения некоторых метаболитов (AAA и ФАА) снижается. У таких пациентов следует избегать применения высоких доз.

Биодоступность

Согласно проведённому клиническому исследованию, фармакокинетические показатели МАА при приёме внутрь 1 г метамизола натрия имеют следующие значения (приведены средние значения и стандартные отклонения): C_max составляет (17,3 ± 7,54) мг/л; TC_max — (1,42 ± 0,54) часа; AUC — (80,9 ± 34,1) мг × ч/л. Абсолютная биодоступность МАА по AUC при приёме внутрь составляет 93 %.

Фенобарбитал

При приёме внутрь полностью, но относительно медленно всасывается. Плазменная C_max наблюдается через 1–2 часа после приёма.

Около 50 % связывается с белками плазмы. Равномерно распределяется в разных органах и тканях; меньшие его концентрации обнаруживаются в тканях головного мозга. Хорошо проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер.

Метаболизируется в печени, индуцирует микросомальные ферменты печени CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 (скорость ферментативных реакций возрастает в 10–12 раз), повышает дезинтоксикационную функцию печени. Кумулирует в организме. T_½ составляет 2–4 суток.

Выводится почками в виде глюкуронида, 25 % — в неизменённом виде.

Кофеин

При приёме внутрь абсорбция хорошая, происходит на всём протяжении кишечника. TC_max — 50–75 минут после приёма внутрь, C_max — 1,6–1,8 мг/л. Быстро распределяется во всех органах и тканях организма; легко проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Объём распределения (V_d) у взрослых — 0,4–0,6 л/кг, у новорождённых — 0,78–0,92 л/кг. Связь с белками крови (альбумином) — 25–36 %. Более 90 % подвергается метаболизму в печени, у детей первых лет жизни — до 10–15 %. У взрослых около 80 % дозы кофеина метаболизируется в параксантин, около 10 % — в теобромин и около 4 % — в теофиллин. Эти соединения впоследствии деметилируются в монометилксантины, а затем в метилированные мочевые кислоты. T_½ у взрослых — 3,9–5,3 часа (иногда до 10 часов). Выведение кофеина и его метаболитов осуществляется почками (в неизменённом виде у взрослых выводится 1–2 %).

Болевой синдром различного генеза: головная, зубная боль, боли в мышцах и суставах, при болезненных менструациях, при радикулите, невралгия. В качестве симптоматического средства для снижения повышенной температуры тела и ослабления симптомов недомогания (головная боль, ломота) при простудных заболеваниях.

• Повышенная чувствительность к метамизолу натрия и другим производным пиразолона, а также к пиразолидинам, например фенилбутазону (включая пациентов, перенёсших агранулоцитоз вследствие применения этих препаратов), кофеину, фенобарбиталу;
• анальгетическая бронхиальная астма или непереносимость анальгетиков (по типу крапивница — ангионевротический отёк), то есть пациенты с бронхоспазмом или другими формами анафилактоидных реакций (например крапивница, ринит, ангионевротический отёк) в ответ на применение салицилатов, парацетамола или нестероидных противовоспалительных средств, таких как диклофенак, ибупрофен, индометацин или напроксен;
• нарушение костномозгового кроветворения (например после цитостатической терапии) или заболевания кроветворных органов;
• наследственный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (гемолиз);
• острая интермиттирующая печёночная порфирия (риск развития приступов порфирии);
• тяжёлые заболевания печени и/или почек; респираторные заболевания, сопровождающиеся одышкой или обструкцией дыхательных путей;
• миастения;
• алкогольное опьянение, лекарственная или наркотическая зависимость, в том числе в анамнезе;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

• Нарушение функции печени и/или почек;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии;
• глаукома;
• повышенная возбудимость;
• пожилой возраст;
• эпилепсия и склонность к судорожным припадкам.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения комбинации Кофеин + Метамизол натрия + Фенобарбитал при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Кофеин

Кофеин повышает риск развития спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития, появление аритмии у плода (высокие дозы).

Метамизол натрия

С осторожностью применяют при беременности, особенно в I триместре и в последние 6 недель.

Фенобарбитал

Противопоказано в I триместре беременности (возможно тератогенное действие). Применение во время беременности возможно только по строгим показаниям, при невозможности использования других средств.

Результаты ретроспективных контролируемых исследований показали, что приём барбитуратов беременными женщинами является причиной увеличения частоты аномалий плода.

У новорождённых, матери которых принимали фенобарбитал в III триместре беременности, возможно развитие физической зависимости и синдром отмены (есть сообщения о развитии острого синдрома отмены, проявлявшегося в эпилептических припадках и чрезмерной возбудимости сразу после родов или в течение 14 дней у новорождённых, подвергавшихся длительному внутриутробному воздействию барбитуратами).

Есть данные о том, что применение фенобарбитала в качестве противосудорожного средства во время беременности приводит к нарушению свёртывания крови (связанного с дефицитом витамина K) у новорождённых, что может вызывать кровотечения в неонатальный период (обычно в первые сутки после родов).

Применение во время родов может вызвать угнетение дыхания у новорождённого, особенно недоношенного (в связи с недоразвитием функции печени).

Комбинация Кофеин + Метамизол натрия + Фенобарбитал

Применение комбинации Кофеин + Метамизол натрия + Фенобарбитал противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации Кофеин + Метамизол натрия + Фенобарбитал в период грудного вскармливания не проведено.

Кофеин

Кофеин проникает в грудное молоко (1 % от его концентрации в плазме крови матери). Если кормящая мать употребляет 6–8 чашек кофеинсодержащих напитков в сутки, у ребёнка могут развиться гиперактивность и бессонница.

Фенобарбитал

Фенобарбитал проникает в грудное молоко и может вызвать угнетение центральной нервной системы у грудных детей.

Комбинация Кофеин + Метамизол натрия + Фенобарбитал

При необходимости применения комбинации Кофеин + Метамизол натрия + Фенобарбитал в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости препарата и лекарственной формы.

До настоящего времени не сообщалось о побочных эффектах при приёме комбинации Кофеин + Метамизол натрия + Фенобарбитал. Частота возникновения нижеперечисленных возможных побочных эффектов неизвестна. При применении в соответствии с инструкцией возникновение нижеперечисленных побочных эффектов маловероятно.

Со стороны иммунной системы

Ангионевротический отёк, анафилактоидные и анафилактические реакции.

Со стороны органов кроветворения

Агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, анластическая анемия, панцитопения.

Со стороны нервной системы

Психомоторное возбуждение, тревога, тремор, беспокойство, головокружение, эпилептические припадки, усиление рефлексов, бессонница; парадоксальная реакция у пожилых (необычное возбуждение), повышенная утомляемость, сонливость, снижение скорости психомоторных реакций, лекарственная зависимость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Ощущение сердцебиения, тахикардия, повышение артериального давления, снижение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Тахипноэ, бронхоспастический синдром, анальгетическая бронхиальная астма.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, обострение язвенной болезни, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь (в том числе стойкая), зуд, крапивница.

До настоящего времени случаев передозировки при применении данной комбинации не зарегистрировано.

Кофеин (более 300 мг на приём или более 1 г/сут)

Симптомы

Распространёнными симптомами являются тревога, нервозность, беспокойство, бессонница, психическое возбуждение, мышечные подёргивания, спутанность сознания, судороги. При выраженной передозировке может возникать гипергликемия. Кардиологические нарушения проявляются тахикардией и аритмией.

Метамизол натрия (более 1 г на приём, более 3 г/сут)

Симптомы

Острая передозировка проявляется тошнотой, рвотой, болью в животе, нарушением функции почек/острой почечной недостаточностью (например как проявление интерстициального нефрита) и редко — симптомами со стороны центральной нервной системы (головокружение, сонливость, кома, судороги) и снижением артериального давления, приводящим к тахикардии и шоку.

При тяжёлой передозировке экскреция рубазоновой кислоты может окрасить мочу в красный цвет.

Фенобарбитал

При приёме комбинации Кофеин + Метамизол натрия + Фенобарбитал передозировка фенобарбитала маловероятна: 20 таблеток комбинации содержит одну максимальную разовую дозу фенобарбитала.

Лечение

Снижение дозы. Специфический антидот неизвестен. При недавней передозировке в целях ограничения поступления препарата в организм проводят первичную детоксикацию (например промывание желудка) или сорбционную терапию (например активированный уголь). Основной метаболит метамизола натрия (МАА) удаляется при гемодиализе, гемофильтрации, гемоперфузии и плазмафильтрации.

Лечение передозировки, равно как и профилактика серьёзных осложнений, может потребовать общего и специального интенсивного медицинского наблюдения и лечения.

Метамизол натрия

Усиливает эффекты этанола.

Не рекомендуется одновременно применять рентгеноконтрастные средства, коллоидные кровезаменители и пенициллин.

При одновременном применении циклоспорина снижается концентрация последнего в крови, поэтому при их одновременном применении следует контролировать концентрацию циклоспорина.

Метамизол натрия увеличивает активность пероральных гипогликемических средств, непрямых антикоагулянтов, глюкокортикостероидов и индометацина.

Фенилбутазон, барбитураты и другие индукторы микросомальных ферментов печени при одновременном применении уменьшают эффективность метамизола натрия.

Одновременное применение с другими ненаркотическими анальгетиками, трициклическими антидепрессантами, контрацептивными гормональными ЛС и аллопуринолом может привести к усилению их токсичности.

Седативные и анксиолитические средства (транквилизаторы) усиливают анальгезирующее действие метамизола натрия.

Тиамазол и цитостатики повышают риск развития лейкопении.

Эффект усиливают кодеин, блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов и пропранолол (замедляет инактивацию).

Миелотоксические средства усиливают проявление гематоксичности препарата. Одновременное применение метамизола натрия и метотрексата может усиливать гематотоксичность последнего, особенно у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении метамизола натрия и хлорпромазина возможно развитие тяжёлой гипотермии.

Фенобарбитал

Взаимодействие с другими лекарственными средствами обусловлено в основном способностью фенобарбитала индуцировать цитохром P450 (преимущественно изофермент CYP3A4).

Снижает антибактериальную активность антибиотиков и сульфаниламидов, противогрибковую активность гризеофульвина.

Снижает эффективность непрямых антикоагулянтов, глюкокортикостероидов, эстрогенов и других лекарственных средств, метаболизирующихся микросомальными ферментами печени. Угнетение центральной нервной системы снижается при одновременном применении атропина, экстракта красавки, декстрозы, тиамина, никотиновой кислоты, аналептиков и психостимулирующих средств.

Ацетазоламид, ощелачивая мочу, снижает реабсорбцию фенобарбитала в почках и ослабляет его эффект.

Усиливает действие алкоголя, нейролептиков, наркотических анальгетиков, миорелаксантов, седативных и снотворных средств.

Кофеин

Кофеин является антагонистом аденозина. При совместном применении кофеина и барбитуратов, примидона, противосудорожных средств (производное гидантоина, особенно фенитоин) возможно усиление метаболизма и увеличение клиренса кофеина; циметидина, пероральных контрацептивов, дисульфирама, ципрофлоксацина, норфлоксацина — снижение метаболизма кофеина в печени (замедление его выведения и увеличение концентрации в крови). Кофеинсодержащие напитки и другие лекарственные средства, стимулирующие центральную нервную систему, — возможна чрезмерная стимуляция центральной нервной системы. Мексилетин снижает выведение кофеина на 50 %; никотин — увеличивает скорость выведения кофеина. Ингибиторы МАО, фуразолидон, прокарбазин и селегилин — большие дозы кофеина (более 300 мг/сут) могут вызывать развитие жизнеугрожающих аритмий сердца или выраженное повышение артериального давления. Кофеин снижает всасывание препаратов кальция в желудочно-кишечном тракте. Снижает эффективность наркозных и снотворных средств. Увеличивает выведение препаратов лития с мочой. Ускоряет всасывание и усиливает действие сердечных гликозидов, повышает их токсичность. Совместное применение с β-адреноблокаторами может приводить к взаимному подавлению терапевтических эффектов; с β-адреномиметиками — к дополнительной стимуляции центральной нервной системы и другим аддитивным токсическим эффектам. Кофеин может снижать клиренс теофиллина и, возможно, других ксантинов, увеличивая возможность аддитивных фармакодинамических и токсических эффектов.

Препарат не следует принимать более 5 дней подряд.

Вследствие содержания в комбинации кофеина

Следует с осторожностью назначать пациентам с подагрой, гипертиреозом и аритмией.

При применении комбинации Кофеин + Метамизол натрия + Фенобарбитал следует ограничить потребление продуктов, содержащих кофеин, поскольку избыточное поступление кофеина может привести к нервозности, раздражительности, бессоннице и в некоторых случаях — учащению сердцебиения.

Вследствие содержания в комбинации метамизола натрия

При сохранении повышенной температуры тела и симптомов недомогания при простудных заболеваниях на фоне приёма в течение 48 часов следует обратиться к врачу.

При длительном (более 5 дней) применении комбинации Кофеин + Метамизол натрия + Фенобарбитал необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени.

На фоне длительного приёма высоких доз в связи с содержанием метамизола натрия возможно развитие агранулоцитоза или тромбоцитопении, поэтому при выявлении подъёма температуры, озноба, болей в горле, затруднения глотания, стоматита, а также при развитии явлений вагинита или проктита необходима немедленная отмена лечения. При развитии панцитопении комбинацию необходимо немедленно отменить и контролировать общий анализ крови до возвращения его показателей к норме. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении в ходе лечения признаков и симптомов, напоминающих нарушения со стороны крови (например общая слабость, инфекции, стойкая лихорадка, появление гематом, кровотечение, бледность). Прекращение терапии не следует откладывать до получения результатов лабораторных исследований.

На фоне применения высоких доз метамизола натрия были описаны угрожающие жизни тяжёлые кожные реакции: синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). При появлении признаков ССД или ТЭН (таких как прогрессирующая кожная сыпь, часто сопровождаемая волдырями или изъязвлением слизистой оболочки) лечение следует немедленно прекратить и никогда его не возобновлять.

У больных атопической бронхиальной астмой и поллинозом имеется повышенный риск развития аллергических реакций.

Боль в животе

Недопустимо применение Комбинации кофеин + Метамизол натрия + Фенобарбитал для снятия острых болей в животе до выяснения их причины.

Вследствие содержания в комбинации фенобарбитала

Следует избегать длительного применения в связи с возможностью кумуляции фенобарбитала в организме и развития привыкания или лекарственной зависимости.

Не влияет или слабо влияет на координацию движений, однако содержит вещества (кофеин, фенобарбитал), которые могут влиять на центральную нервную систему, в связи с чем в период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, работе с механизмами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N02BB72

• Фармакологическая группа

  НПВС — Пиразолоны в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  J06 Острые инфекции верхних дыхательных путей множественной и неуточнённой локализации

  J06.9 Острая инфекция верхних дыхательных путей неуточнённая

  K08.8 Другие уточнённые изменения зубов и их опорного аппарата

  M25.5 Боль в суставе

  M54.1 Радикулопатия

  M54.3 Ишиас

  M54.4 Люмбаго с ишиасом

  M54.5 Боль внизу спины

  M79.1 Миалгия

  M79.2 Невралгия и неврит неуточнённые

  N94.4 Первичная дисменорея

  N94.5 Вторичная дисменорея

  N94.6 Дисменорея неуточнённая

  R50 Лихорадка неясного генеза

  R50.0 Лихорадка с ознобом

  R51 Головная боль

  R52.0 Острая боль

  R52.2 Другая постоянная боль

  R52.9 Боль неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)