Кризотиниб

Кризотиниб — противоопухолевый препарат, селективный низкомолекулярный ингибитор рецепторов тирозинкиназы (RTK), в том числе киназы анапластической лимфомы (ALK) и его онкогенных вариантов (то есть продуктов слияния ALK и отдельных её мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), представителей семейства RTK.

Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов.

Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или MET.

Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo.

Абсорбция

После однократного перорального приёма кризотиниба натощак время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составляет от 4 до 6 часов. В диапазоне доз 200–300 мг 2 раза/сут C_max (максимальная плазменная концентрация) и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») возрастают в большей степени относительно принятой дозы. При приёме кризотиниба 2 раза/сут C_ss (равновесная концентрация) достигается в течение 15 дней. Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приёме в дозе 250 мг составляет 43 %.

У здоровых добровольцев при однократном пероральном приёме кризотиниба в дозе 250 мг приём пищи с высоким содержанием жиров снижает значения AUC_inf и C_max приблизительно на 14 % (поэтому кризотиниб можно принимать независимо от приёма пищи).

Биотрансформация и распределение

После внутривенного введения в дозе 50 мг средний объём распределения (V_d) кризотиниба в равновесном состоянии составлял 1 772 л, что указывает на интенсивное распределение в ткани из плазмы. Связывание кризотиниба с белками плазмы составляет 91 % и не зависит от его концентрации. Соотношение кровь/плазма составляет приблизительно 1.

В исследованиях in vitro было показано, что метаболизм кризотиниба происходит преимущественно при участии изоферментов CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и О-деалкилирование с последующим образованием вторичных конъюгированых О-деалкилированных метаболитов.

Элимимнация

При однократном приёме кризотиниба терминальный период полувыведения (T_½) из плазмы крови составлял 42 часа.

При однократном приёме 250 мг кризотиниба, меченного радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63 % и 22 % принятой дозы выводится через кишечник и почки, соответственно. При этом приблизительно 53 % и 2,3 % принятой дозы приходилось на долю неизменённого кризотиниба при выведении через кишечник и почками соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба в равновесном состоянии был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза/сут, чем после применения в дозе 250 мг 1 раз/сут (100 л/ч). Скорее всего, это связано с усилением ингибирования изофермента CYP3A после применения нескольких доз.

Результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что кризотиниб является субстратом Р-гликопротеина.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеалыюго диализа или гемодиализа, AUC и C_max кризотиниба повышались на 79 % и 34 % соответственно.

Пациенты с нарушением функции печени

Так как кризотиниб в значительной степени метаболизируется в печени, можно ожидать увеличения концентрации кризотиниба в плазме крови при нарушениях функции печени.

Этническая принадлежность

Было установлено, что предполагаемая AUC в равновесном состоянии у жителей Азии на 23–37 % выше, чем у представителей других этнических групп.

Возраст

Фармакокинетика кризотиниба не меняется в зависимости от возраста.

Масса тела и пол

Пол и масса тела пациента не влияют на фармакокинетику кризотиниба.

Применение у детей

Безопасность и эффективность кризотиниба у детей не установлены.

Влияние на функцию сердца

В процессе анализа зависимости параметров фармакокинетики и фармакодинамики было высказано предположение о наличии связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QTc у пациентов, получавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза/сут.

Распространённый немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ), экспрессирующий киназу анапластической лимфомы (ALK).

• Повышенная чувствительность к кризотинибу;
• нарушение функции печени — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT) более чем в 2,5 раза относительно верхней границы нормы (более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно верхней границы нормы;
• нарушение функции почек тяжёлой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе; одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A, а также с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

• Пациенты, имеющие в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенные к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающие лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT;
• нарушение функции печени;
• одновременное применение с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения кризотиниба при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки эмбриофототоксичности, постимплантационной потери и снижения веса тела плода, но не показали тератогенности.

Кризотиниб может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

В период лечения кризотинибом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего кризотиниб, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Если кризотиниб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение кризотиниба у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по «жизненным» показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения кризотиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции кризотиниба в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев после следует использовать надёжные методы контрацепции.

Фертильность

В соответствии с результатами доклинических исследований предполагается, что кризотиниб может влиять на фертильность мужчин и женщин.

Внутрь.

Перед началом лечения у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого необходима оценка экспрессии опухолью ALK, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов.

Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза в сутки.

Лечение проводят длительно, до тех пор, пока имеется положительный эффект от терапии.

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности, реакций гематологической или негематологической токсичности, а также функции почек потребоваться коррекция режима дозирования.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — брадикардия (в том числе синусовая), снижение частоты сердечных сокращений, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны органов чувств

Очень часто — нарушения зрения, в том числе диплопия, фотопсия, снижение чёткости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты полей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоссодиния, глоссит, хейлит, воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта, орофарингеальная боль); часто — диспепсия; нечасто — печёночная недостаточность.

Лабораторные показатели

Очень часто — повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ, нарушение печёночных функциональных тестов, нарушение функции печени; часто — повышение активности ЩФ.

Со стороны органов кроветворения

Часто — нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов), лейкопения, лимфопения; нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ

Очень часто — снижение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто — невропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая невропатия (в том числе моторная, сенсорная невропатия и мотосенсорная невропатия), нейротоксичность, дизестезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, полиневропатия), головокружение, нарушение баланса, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница.

Со стороны дыхательной системы

Часто — интерстициальные заболевания лёгких (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель.

Со стороны кожных покровов

Очень часто — сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто — множественные кисты почек.

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто — боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабость, мышечная атрофия.

Прочие

Очень часто — отёки (периферические отёки, отёки лица, генерализованные отёки, локальные отёки, периорбитальные отёки), утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка.

Лечение

Следует проводить стандартную поддерживающую терапию. Специфический антидот кризотиниба неизвестен.

В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека было показано, что клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования метаболизма других лекарственных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, маловероятно.

In vitro кризотиниб является ингибитором изофермента CYP2B6, поэтому потенциально он может повышать плазменную концентрацию препаратов, преимущественно метаболизируемых изоферментом CYP2B6. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что кризотиниб ингибирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A в степени, зависимой от времени.

Кризотиниб является субстратом изофермента CYP3A4/5 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что кризотиниб является ингибитором изофермента CYP3A.

Одновременное применение с лекарственными препаратами, являющимися субстратами уридин-5-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФГТ)

Исследования in vitro показали, что взаимодействие между препаратами, вследствие кризотиниб-опосредованного ингибирования метаболизма субстратов УДФГТ, маловероятно.

Лекарственные средства, способные повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Комбинирование кризотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A может приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать комбинирования кризотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, в том числе атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, тролеандомицином и вориконазолом.

Комбинированный однократный пероральный приём кризотиниба в дозе 150 мг и кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза/сут приводит к увеличению системной экспозиции кризотиниба. При этом значения AUC_inf и C_max возрастают приблизительно в 3,2 и 1,4 раза, соответственно, по сравнению с приёмом кризотиниба в монотерапии. Тем не менее, выраженность влияния ингибиторов изофермента CYP3A на значения экспозиции кризотиниба в равновесном состоянии не определена.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также может повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови, поэтому следует избегать его употребления на фоне терапии данным препаратом.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кризотиниба с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Лекарственные средства, способные снижать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Комбинирование кризотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A может приводить к снижению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кризотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A, в том числе карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и препаратами зверобоя продырявленного.

Лекарственные средства, концентрации которых в плазме крови могут изменяться при их комбинировании с кризотинибом

Следует соблюдать осторожность при применении кризотиниба в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A, возможно, может понадобиться снижение дозы этих препаратов. Следует избегать комбинирования кризотиниба с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (такими как алфентанил, циклоспорин, фентанил, хинидин, сиролимус, такролимус), а также с препаратами, применение которых может быть связано с развитием жизнеугрожающих аритмий (пимозидом, дигидроэрготамином, эрготамином, а также астемизолом, цизапридом и терфенадином).

После приёма кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза/сут пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней AUC мидазолама (при его пероральном приёме) была в 3,65 раз (90 % ДИ: 2,63–5,07) выше, чем таковая на фоне монотерапии мидазоламом.

Комбинирование кризотиниба с препаратами, повышающими pH желудочного сока

Растворимость кризотиниба в воде зависит от pH: при низких (кислых) значениях pH растворимость его возрастает. Не требуется коррекции начальной дозы кризотиниба при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими повышение pH желудочного сока (такими как, ингибиторы протоновой помпы, блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов или антациды).

Комбинирование с субстратами транспортёров

Кризотиниб является ингибитором P-гликопротеина in vitro. Поэтому он может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых с ним лекарственных средств, являющихся субстратами P-гликопротеина.

In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами этих белков.

В исследованиях in vitro кризотиниб в терапевтических концентрациях не ингибировал транспортные белки печени OATP1B1 или OATP1B3. Поэтому клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования печёночного или почечного захвата лекарственных средств, являющихся субстратами этих транспортёров, маловероятно.

In vitro в клинически значимых концентрациях кризотиниб не является ингибитором транспортных белков желчных солей.

Имеются сообщения о развитии лекарственно-индуцированной гепатотоксичности с летальным исходом у пациентов, принимающих кризотиниб. По данным клинических исследований частота данного осложнения составляет менее 0,5 %. Характерны следующие симптомы: слабость, повышенная утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, потемнение мочи, генерализованный зуд, геморрагический диатез, особенно в сочетании с лихорадкой и сыпью).

На фоне терапии кризотинибом отмечались случаи развития тяжёлых, жизнеугрожающих или фатальных ИЗЛ или пневмонита. Данное состояние развивалось в общем в течение 3 месяцев после начала терапии. Следует проводить постоянный мониторинг состояния пациентов на предмет развития клинических проявлений со стороны лёгких. При появлении нарушений, которые могут свидетельствовать о развитии ИЗЛ или пневмонита, необходимо выполнение обследования пациентов с целью исключения альтернативных причин данного состояния. После постановки диагноза ИЗЛ или пневмонита, связанного с проводимой терапией, кризотиниб следует отменить.

При появлении или усугублении нарушений зрения, в том числе диплопии, фотопсии, снижении чёткости зрения, плавающего помутнения стекловидного тела следует оценить необходимость выполнения офтальмологического обследования. Данные нарушения обычно появляются в течение первых 2 недель приёма кризотиниба. Следует учитывать, что развитие плавающих помутнений стекловидного тела и/или фотопсии тяжёлой степени или ухудшение этих нарушений может быть признаком разрыва сетчатки или угрозы отслойки сетчатки. Случаев необходимости временной либо полной отмены кризотиниба или снижения его дозы вследствие развития нарушений зрения зафиксировано не было.

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны пищеварительной системы бывают тошнота, диарея, рвота и запор. Тошнота и рвота в среднем развиваются в течение 2–3 дней. Большинство реакций были слабыми или средними по степени тяжести, а их частота снижалась после 3–4 недель терапии. При развитии побочных эффектов со стороны пищеварительной системы может проводиться стандартная поддерживающая терапия противорвотными, противодиарейными и/или слабительными средствами.

На фоне терапии кризотинибом необходим мониторинг значений функциональных проб печени, в том числе активности АЛТ, АСТ и концентрации общего билирубина. Контроль следует проводить каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии, затем с периодичностью не реже 1 раза в месяц или чаще при наличии соответствующих клинических показаний, на предмет повышения перечисленных показателей до уровня 2, 3 или 4 степени токсичности по классификации CTCAE. Дозу следует скорректировать.

Во время терапии кризотинибом следует выполнять мониторинг клинического анализа крови (с подсчётом лейкоцитарной формулы), частота которого должна быть увеличена при развитии отклонений от нормы 3 или 4 степени по классификации CTCAE, повышении температуры тела или инфекции. Мониторинг следует проводить по клиническим показаниям. Дозу препарата следует корректировать.

При применении кризотиниба у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT, следует рассмотреть вопрос о проведении периодического мониторинга показателей ЭКГ и концентрации электролитов в крови. Дозу следует корректировать. Рекомендуется избегать применения кризотиниба у пациентов с врождённым синдромом удлинения интервала QT.

Имеются сообщения о случаях брадикардии, отмеченных в ходе клинических исследований. Обычно в этих случаях брадикардия протекает бессимптомно. Полный эффект кризотиниба на частоту сердечных сокарщений может не проявляться в течение нескольких недель после начала терапии. В связи с возможным риском развития клинических проявлений брадикардии (обморок, головокружение, снижение артериального давления) следует по возможности избегать одновременного применения кризотиниба и других лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений (например, β-адреноблокаторов, недигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов, таких как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин). Рекомендуется ежемесячно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление. В случае развития бессимптомной брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. При развитии брадикардии, сопровождающейся соответствующими симптомами, следует приостановить терапию кризотинибом и оценить корректность назначения сопутствующей терапии.

На фоне приёма кризотиниба были отмечены случаи развития кистозного поражения почек. У этих пациентов не наблюдалось клинически значимых отклонений в анализах мочи или нарушения функции почек, однако, у некоторых пациентов отмечалось распространение кисты за пределы почечной капсулы. При развитии кистозного поражения почек рекомендуется мониторинг, включающий в себя лабораторные и функциональные методы обследования.

Исследования влияния кризотиниба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Тем не менее, на фоне приёма кризотиниба возможно развитие таких побочных эффектов, как нарушение зрения, головокружение или повышенная утомляемость, в связи с чем пациентам при возникновении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автомобилем, работы с движущимися механизмами и т.д.).

• АТХ

  L01XE16, L01ED01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C34 Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)