Ксимелагатран

Ксимелагатран — мощный, конкурентный, обратимый прямой ингибитор альфа-тромбина, конвертирующего превращение фибриногена в фибрин в коагуляционном каскаде. Ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином тромбин, а также тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Ингибирование тромбина предотвращает развитие тромба. Является предшественником мелагатрана и после приёма внутрь подвергается метаболизму с образованием активного мелагатрана.

После перорального приёма быстро всасывается и метаболизируется в мелагатран путём деэтерификации эстеразами и восстановления. Фермент, участвующий в процессе восстановления не идентифицирован; цитохром P450 в восстановлении не участвует.

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составляет 2 часа. Биодоступность мелагатрана — 23 % и не зависит от приёма пищи. Приём пищи замедляет абсорбцию ксимелагатрана на 1 час. Время достижения равновесной концентрации (TC_ss) около 24 часов.

Период полувыведения (T_½) мелагатрана после перорального применения ксимелагатрана больше, чем после подкожного введения мелагатрана из-за большего (примерно в 2 раза) объёма распределения мелагатрана (около 30–40 л); в связи с большей липофильностью ксимелагатрана, он распределяется в недоступные для мелагатрана ткани, где происходит метаболизм ксимелагатрана с образованием мелагатрана, что приводит к большему объёму распределения мелагатрана.

Связь с белками мелагатрана — менее 15 %. В процессе метаболизма ксимелагатрана образуются также 2 промежуточных метаболита, один из которых имеет тромбин-ингибирующую активность, схожую с мелагатраном, другой метаболит фармакологически неактивен. Концентрация метаболитов в плазме низкая (быстро превращаются в мелагатран). Ксимелагатран метаболизируется в печени, лёгких, кишечнике и почках. Мелагатран не подвергается дальнейшему метаболизму и, в основном, выводится в неизменённом виде с мочой со скоростью, пропорциональной клубочковой фильтрации.

AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») мелагатрана после перорального приёма ксимелагатрана коррелирует с функцией почек. In vitro не ингибирует CYP1A2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP3A4. Биодоступность мелагатрана при хронической почеченой недостаточности выше (21,5 %), чем у пациентов с нормальной функцией почек (15,8 %). При тяжёлой хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) AUC ксимелагатрана при пероральном применении увеличивается в 6 раз, при подкожном введении — в 4 раза, T_½ увеличивается в 3 раза.

У пожилых пациентов (56–71 год) AUC мелагатрана увеличивается на 50–60 % и TC_max более чем на 20 % после приёма однократной дозы ксимелагатрана.

При повторном введении уменьшение клиренса мелагатрана коррелирует с уменьшением клиренса креатинина.

При умеренной печёночной недостаточности наблюдаются незначительные изменения AUC мелагатрана.

Не отмечено значимых отличий фармакокинетики мелагатрана у пациентов с избыточным весом (индекс массы тела 32–39 кг/м²), за исключением уменьшения AUC, связанного с увеличением клиренсом креатинина.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов после плановых операций по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

• Гиперчувствительность (в том числе к мелагатрану);
• тяжёлая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• кровотечения с клиническими проявлениями, кровотечение (в том числе склонность) в связи с врождёнными или приобретёнными нарушениями свёртывания;
• органические заболевания с высоким риском развития кровотечения;
• печёночная недостаточность;
• повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 2 раза от верхней границы нормы;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (отсутствие опыта клинического применения).

• Умеренная хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–50 мл/мин);
• пожилой возраст (старше 75 лет);
• масса тела менее 50 кг;
• беременность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения ксимелагатрана при беременности не проведено.

Применение ксимелагатрана в период беременности с осторожностью по назначению врача.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения ксимелагатрана в период грудного вскармливания не проведено.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутрь (с пищей или натощак), по 24 мг 2 раза в сутки (на следующий день после операции). Курс лечения — 8–11 дней.

После завершения операции лечение начинают с подкожного введения мелагатрана, затем переходят на пероральный приём ксимелагатрана.

Переход с мелагатрана/ксимелагатрана на другие антикоагулянты (гепарин/низкомолекулярный гепарин (НМГ)) и наоборот: пациентам, получающим гепарин/НМГ перед назначением мелагатрана/ксимелагатрана лечение мелагатраном подкожно и последующий приём таблеток ксимелагатрана можно начинать через 12 часов после введения последней дозы гепарина/НМГ. При необходимости продолжения профилактического лечения и перехода на гепарин/НМГ, первое введение гепарина/НМГ должно быть выполнено через 12 часов после приёма последней дозы ксимелагатрана.

Пациенты, имеющие показания к длительному приёму антагонистов витамина K до назначения мелагатрана/ксимелагатрана: учитывая вероятный риск развития кровотечения и отсутствие клинического опыта, пациенты должны переводиться на другие антагонисты (если важно обеспечить непрерывность терапии антикоагулянтами) до операции.

Перевод пациента на антагонисты витамина K после курса мелагатрана/ксимелагатрана должен осуществляться с предварительным переводом на гепарин/НМГ (ввиду отсутствия данных о совместном применении антагонистов витамина K мелагатрана/ксимелагатрана) и продолжать совместное введение гепарина/НМГ и антагонистов витамина K, пока не будет достигнуто стабильное значение MHO (Международное Нормализованное Отношение) в соответствующем диапазоне с помощью антагонистов витамина K.

Очень часто — более 1/10, часто более 1/100 и менее 1/10, редко — более 1/1 000 и менее 1/100. Большинство наблюдавшихся неблагоприятных явлений можно отнести на счёт хирургического вмешательства и механизма действия препарата.

Со стороны органов кроветворения

Очень часто — послеоперационная анемия; часто — кровотечение или гематома в месте хирургического вмешательства, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, из мочевыводящих путей; редко — лёгочное, носовое, вагинальное кровотечение.

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея, запор, диспепсия, абдоминальная боль, изменение активности «печёночных» ферментов.

Со стороны мочеполовой системы

Часто — инфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — снижение или повышение артериального давления, тахи- или брадикардия.

Со стороны кожных покровов

Часто — сыпь, в том числе эритематозная и буллёзная, зуд.

Прочие

Очень часто — послеоперационная серома; часто — гипертермия, периферические отёки, задержка мочи, боль, в том числе в спине.

При длительном приёме ксимелагатрана (более 2 месяцев) чаще наблюдалось повышение активности «печёночных» ферментов (преимущественно трансаминаз), у большинства пациентов повышение было обратимым в течение приблизительно 2 месяца после окончания приёма препарата.

Симптомы (предполагаемые)

Кровотечения.

Лечение

Прекращение лечения ксимелагатраном и установление причину кровотечения; поддержание адекватного диуреза (мелагатран выводится почками). При развитии угрожающих жизни кровотечений, может потребоваться оперативный гемостаз или переливание крови и/или её компонентов. Диализ эффективен. Антидот неизвестен.

Одновременный приём ксимелагатрана и лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз или коагуляцию, существенно увеличивает риск развития кровотечения (например, ацетилсалициловая кислота (в качестве антиагрегантного средства в дозе менее 500 мг/сут), нестероидные противовоспалительные препараты и декстран). В случае необходимости совместного применения этих лекарственных средств, их приём должен проходить под тщательным наблюдением.

Одновременный приём эритромицина повышает риск развития геморрагических осложнений (в результате ингибирования транспортных белков, возможно Р-гликопротеина).

Следует избегать совместного применения с: антагонистами витамина K, гепарином и его производными, НМГ, фондапаринуксом натрия, дезирудином, тромболитиками, антагонистами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, клопидогрелем, тиклопидином, ацетилсалициловой кислотой (более 500 мг/сут), дипиридамолом и сульфинпиразоном.

In vitro и in vivo не ингибирует основные изоферменты цитохрома P450, отвечающих за метаболизм многих лекарственных средств: нифедипин (CYP3A4), диазепам (CYP2C19 и CYP3A4), диклофенак (CYP2C9).

Возможно повышение AUC мелагатрана при взаимодействии с ингибиторами P-гликопротеина (в том числе эритромицин, азитромицин, кларитромицин, циклоспорин); снижение — с индукторами P-гликопротеина (в том числе рифампицин). При совместном применении этих лекарственных препаратов с ксимелагатраном рекомендуется тщательное клиническое наблюдение с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии.

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости строгого соблюдения рекомендованного режима дозирования препарата и продолжительности лечения.

В случае приёма первой дозы через 8–12 часов после завершения операции отмечается более высокая частота развития дистальных тромбозов глубоких вен при применении мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином.

При приёме первой дозы мелагатрана через 4–8 часов после завершения операции наблюдается тенденция увеличения частоты дистальных тромбозов глубоких вен.

Эффективность и безопасность применения мелагатрана/ксимелагатрана для операций при переломе бедра не изучены.

Активность АЛТ необходимо определить до начала операции.

Необходимо тщательное клиническое наблюдение (контроль симптомов кровотечения и/или анемии) и определение гемоглобина во время и после проведения операции, а также в течение всего периода лечения, особенно в ситуациях, приводящих к повышению риска кровотечения: врождённое или приобретённое нарушение свёртывания крови, тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в стадии обострения, проведение биопсии, недавние серьёзные травмы или внутричерепное кровоизлияние, недавние хирургические вмешательства на головном или спинном мозге и офтальмологические операции, бактериальный эндокардит.

Существует ограниченный опыт применения препарата в рекомендуемой дозе при умеренной хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин), поэтому лечение проводят под тщательным наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек в течение всего периода лечения.

Имеются ограниченные клинические данные по применению рекомендуемого режима дозирования выведение и увеличение AUC мелагатрана особенно в послеоперационный период.

Пациентам старше 75 лет лечение проводят под тщательным клиническим наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек на протяжении всего лечения, особенно при наличии в анамнезе фактора риска развития кровотечения.

При подкожном применении мелагатрана с последующим пероральным приёмом ксимелагатрана в дозе 24 мг совместно с проведением эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции не исключается возможность появления в редких случаях эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к продолжительному или даже постоянному параличу. Риск их развития выше при использовании в послеоперационном периоде постоянного эпидурального катетера или при одновременном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз, а также при травматичной или повторной пункции. В случае введения постоянных катетеров, их нельзя извлекать ранее 8 часов с момента введения последней дозы ксимелагатрана. Следующую дозу ксимелагатрана следует применять не ранее чем через 1–2 часа после удаления постоянного катетера. У таких пациентов необходимо систематически проводить оценку неврологического статуса с целью выявления признаков или симптомов неврологических нарушений.

Клинических данных по безопасности применения ксимелагатрана у человека при беременности нет. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность при дозах, вызывающих кровотечение у матери. Препарат не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Мелагатран выделяется с грудным молоком в незначительном количестве. При применении препарата рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Ввиду отсутствия в настоящее время данных об эффективности и безопасности приёма препарата с целью профилактики более 11 дней, продолжительность лечения мелагатраном с последующим приёмом ксимелегатрана в дозе 24 мг не должна превышать 11 дней.

В случае необходимости длительной антикоагулянтной терапии пациентов следует перевести на приём лекарственных средств, для которых существует опыт длительной профилактики.

Имеющиеся клинические данные по применению ксимелагатрана у пациентов с индексом массы тела более 35 кг/м² ограничены и не исключают возможность снижения эффективности лечения.

• АТХ

  B01AE05

• Фармакологическая группа

  Антикоагулянты

• Коды МКБ 10

  I26 Лёгочная эмболия

  I74 Эмболия и тромбоз артерий

  I82 Эмболия и тромбоз других вен

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)