Лахинимод

Лахинимод — иммуномодулирующее средство, обладающим протективным действием по отношению к центральной нервной системе.

В экспериментальных исследованиях на животных лахинимод продемонстрировал эффективность при различных типах аутоиммунного энцефаломиелита и других воспалительных/аутоиммунных заболеваниях.

Несмотря на то, что механизм действия лаквинимода до конца не изучен, было выявлено несколько направлений его активности.

В частности, лахинимод обладает модулирующим действием по отношению к иммунной системе, проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает прямое влияние на паренхиматозные клетки центральной нервной системы, не обладая общим иммуносупрессивным действием. В экспериментальных моделях это выражалось в снижении демиелинизации и снижении числа аксонов.

В ходе клинических исследований при применении лахинимода в дозе 0,6 мг в сутки при лечении пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом была установлена эффективность лахинимода, которая выражалась в уменьшении активности заболевания, снижении атрофических процессов в головном мозге, снижении риска возникновения рецидивов заболевания и числа рецидивов, подтверждённых методом магнитно-резонансной терапии (МРТ) с контрастированием очаговых поражений при помощи гадолиния, а также замедлении прогрессирования инвалидизации пациентов.

Фармакокинетический профиль лахинимода характеризуется высокой биодоступностыо, высокой степенью связывания с белками плазмы (более 98 %), низким клиренсом (0,09 л/ч), низким объёмом распределения (около 10 л), длительным конечным периодом полувыведения (около 80 часов). Фармакокинетика лахинимода носит линейный характер при применении в терапевтических дозах от 0,05 до 0,24 мг в сутки. При применении один раз в сутки лахинимод достигает равновесных концентраций в течение 14 дней. Колебания концентрации при применении один раз в сутки незначительны (около 30 %).

Всасывание

При приёме внутрь абсолютная биодоступность лахинимода составляет около 90 %. При приёме натощак абсорбция быстрая, и максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается в течение 1 часа после приёма лахинимода. При одновременном приёме жирной высококалорийной пищи время достижения максимальной концентрации (TC_max) увеличивается на 5 часов, C_max — на 30 %, AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») — на 10 %.

Распределение

Равновесный объём распределения лахинимода не зависит от дозы и составляет около 10 литров. Лахинимод обратимо связывается с белками плазмы крови, преимущественно с сывороточным альбумином. Связывание с белками плазмы — 98 %.

Биотрансформация

В ходе клинических исследований установлено, что системный клиренс лахинимода низкий, около 0,09 л/ч. Так как лахинимод не связывается с эритроцитами, его клиренс при приёме внутрь составляет 0,16 л/ч (плазменный клиренс/0,6), что соответствует 0,2 % печёночного кровотока.

Основными путями метаболизма лахинимода являются гидроксилирование 6-, 8-хинолина, гидроксилирование анилина и N-деметилирование хинолинового кольца. Окисление лаквинимода происходит, в основном, при участии системы изофермента CYP 3A4. Метаболиты, концентрация которых составляет менее 1 % после приёма лахинимода, фармакологически не активны.

Выведение

Лахинимод выводится почками и желчью в основном в виде метаболитов. В ходе клинических исследований установлено, что примерно 79 % от принятой дозы выводится в течение 14 дней почками (51 %) и кишечником (28 %). Около 3,5 % лахинимода выводится в неизменённом виде. Период полувыведения составляет около 80 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–59 мл/мин/1,73 м²) при приёме лахинимода в дозе 0,6 мг C_max не отличалась от значений здоровых добровольцев, AUC повышалась в 1,4 раза. Фармакокинетика лахинимода у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м²) не изучалась, поэтому применение лахинимода у данной группы пациентов не рекомендуется.

У пациентов с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности (класс A и B по шкале Чайлд-Пью) при приёме лахинимода в дозе 0,6 мг C_max не отличалась от значений здоровых добровольцев, AUC повышалась в 1,2 и 2,3 раза соответственно.

Фармакокинетика у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) не изучалось, поэтому применение лахинимода у данной группы пациентов не рекомендуется.

Рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз.

• Повышенная чувствительность к лахинимоду;
• тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по шкале Чайлд-Пью);
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²);
• одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 — карбамазепин, эфавиренц, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

• Одновременное применение с мощными (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) или умеренными (флуконазол, дилтиазем, верапамил) ингибиторами изофермента CYP3A4;
• лёгкая и умеренная печёночная недостаточность;
• лёгкая и умеренная почечная недостаточность;
• пожилой возраст.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения лахинимода при беременности не проведено.

Женщинам детородного возраста следует использовать надёжные методы контрацепции как в период терапии лахинимодом, так и в течение 4 недель после её завершения.

Применение противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения лахинимода в период грудного вскармливания не проведено.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутрь. Один раз в сутки, независимо от приёма пищи. Капсулу следует запить достаточным количеством жидкости.

В случае пропуска дозы, её нужно принять незамедлительно и продолжить терапию по той же схеме со следующего дня.

Наиболее частыми нежелательными реакциями при терапии лахинимодом были головная боль (19,1 %), боль в спине/шее (14,6 %), боль в животе (10,3 %). Боль в спине/шее, а также повышение активности печёночных трансаминаз (4,7 %) были определены как маркеры безопасности.

Представленные ниже нежелательные реакции выявлены в ходе клинических исследований III фазы. Частота нежелательных реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто — не менее 10 %; часто — не менее 1 % но менее 10 %; нечасто — не менее 0,1 % но менее 1 %; редко — не менее 0,01 % но менее 0,1 %; очень редко (включая единичные случаи) — менее 0,01 %.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто — анемия.

Со стороны центральной нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — тревога.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — боль в животе; часто — запор, поражения зубов и дёсен, вздутие живота; нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — повышение активности печёночных трансаминаз (АЛТ, ГГТ, ACT).

Со стороны дыхательной системы

Часто — кашель; нечасто — бронхоспазм.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — инфекционные поражения кожи.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто — боль в спине/шее; часто — артралгия; нечасто — бурсит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — инфекции мочевыводящих путей; нечасто — внезапные позывы к мочеиспусканию.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Часто — нарушение менструального цикла, маточное кровотечение.

Прочие

Часто — периферические отёки, повышение концентрации фибриногена, повышение активности амилазы в сыворотке.

В плацебо-контролируемых исследованиях боль в спине/шее отмечалась у 14,6 % пациентов, получавших терапию лахинимодом в дозе 0,6 мг, и у 8,3 % пациентов, получавших плацебо. Боль тяжёлой степени отмечалась у 0,7 % пациентов, получавших лахинимод, и у 0,5 % пациентов, получавших плацебо.

В трёх случаях боли в спине при применении лахинимода были описаны как серьёзные нежелательные реакции. Состояние двух пациентов улучшилось после симптоматической терапии, третьему пациенту потребовалась фиксационная терапия на уровне L5-S1. Все пациенты продолжили участие в исследовании.

Синдром Бадда-Киари был зафиксирован однократно у пациента с мутацией коагуляционного фактора V.

При проведении клинических исследований повышение активности печёночных трансаминаз отмечалось у 9,3 % пациентов, получавших терапию лахинимодом, по сравнению с 5,3 % в контрольной группе.

Клинически значимое повышение активности печёночных ферментов (в 3 раза выше верхней границы нормы) отмечалось у 4,7 % пациентов, получавших терапию лахинимодом, чаще у мужчин. У 74 % пациентов активность печёночных ферментов снижалась самостоятельно, несмотря на продолжавшуюся терапию. Сопутствующего повышения концентрации общего или прямого билирубина выявлено не было, признаков печёночной недостаточности не отмечалось.

Несмотря на незначительные отклонения показателей гемоглобина от нормы, прямой зависимости снижения концентрации гемоглобина у пациентов, принимающих лахинимод, не выявлено.

В ходе клинических исследований случаев передозировки лахинимода выявлено не было. При приёме дозы, превышающей рекомендуемую в 4 раза (2,4 мг/сут), профиль безопасности оставался схожим с профилем безопасности у пациентов, принимающих рекомендуемую дозу.

Лечение

Симптоматическая терапия.

Метаболизм лахинимода осуществляется в основном при участии изофермента CYP3A4.

Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4

При одновременном применении с кетоконазолом в дозе 400 мг в сутки в течение 28 дней у здоровых добровольцев AUC лахинимода увеличивалась в 3,1 раза без изменения показателя C_max.

При одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в сутки в течение 21 дня у здоровых добровольцев AUC лахинимода увеличивалась в 2,5 раза без изменения показателя C_max.

При одновременном применении с циметидином в дозе 1 600 мг в сутки в течение 21 дня у здоровых добровольцев показатели AUC и C_max не изменялись.

При одновременном применении лахинимода и мощных (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) или умеренных (например, флуконазол, дилтиазем, верапамил) ингибиторов изофермента CYP3A4 может повыситься AUC лахинимода. Следует избегать длительного (более 1 месяца) применения таких комбинаций.

Взаимодействие с индукторами изофермента CYP3A4

При одновременном применении с рифампицином в дозе 600 мг в сутки в течение 21 дня у здоровых добровольцев AUC лаквинимода снижалась в 5 раз без изменения показателя C_max.

При одновременном применении лахинимода с индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, эфавиренц, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин) может снизиться концентрация лахинимода и, как следствие, его эффективность, поэтому применение данной комбинации не рекомендуется.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Субстраты изофермента CYP3A2

При одновременном применении кофеина с повторными дозами лахинимода (0,6 мг) у здоровых добровольцев AUC и C_max кофеина снизились в 5 и в 2 раза соответственно. Лахинимод является мощным индуктором изофермента CYP1A2 и может привести к заметному уменьшению концентрации в плазме крови лекарственных средств, которые метаболизируются под действием изофермента CYP1А2. При одновременном применении лахинимода с субстратами изофермента CYP1A2 с узким терапевтическим индексом (например, ропинирол, клозапин, метадон, теофиллин) необходимо регулировать дозу субстратов изофермента CYP1A2 и наблюдать за клиническим состоянием пациента в начале применения или при отмене лахинимода. В начале применения лахинимода в данной комбинации необходимо увеличить дозу субстратов изофермента CYP1A2 для того, чтобы поддержать их эффективность. При отмене лахинимода дозу субстратов изофермента CYP1A2 следует уменьшить для предотвращения передозировки, которая способна привести к развитию серьёзных неблагоприятных явлений со стороны субстратов изофермента CYP1A2.

Субстраты изофермента CYP3A4

При одновременном применении повторных доз лахинимода (0,6 мг) с мидазоламом у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение AUC мидазолама примерно в 1,5 раза без изменения C_max мидазолама.

Лахинимод является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что следует учитывать при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим индексом.

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) применение лахинимода противопоказано.

Лахинимод является мощным индуктором изофермента CYP1A2 системы цитохрома P450 и одновременное применение с лекарственными средствами, метаболизирующимися посредством изофермента CYP1A2, может привести к заметному уменьшению их концентрации в плазме крови.

При одновременном применении лахинимода с субстратами изофермента CYP1A2 с узким терапевтическим индексом может потребоваться коррекция дозы и тщательное клиническое наблюдение за пациентом в начале лечения лахинимодом или при его отмене. В начале лечения лахинимодом доза субстрата изофермента CYP1A2, возможно, должна быть увеличена, чтобы поддержать его эффективность. При отмене лахинимода доза субстрата изофермента CYP1A2 должна быть снижена, чтобы предотвратить передозировку и, как следствие, развитие серьёзных неблагоприятных реакций.

При одновременном применении лахинимода и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 может увеличиться AUC лахинимода. Следует избегать длительного (более 1 месяца) одновременного применения лахинимода и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении лахинимода с индукторами изофермента CYP3A4 может снизиться концентрация лахинимода в плазме крови и его эффективность. Не рекомендуется одновременное применение лахинимода с индукторами изофермента CYP3A4.

В ранние сроки после начала лечения лахинимодом может отмечаться бессимптомное снижение концентрации гемоглобина, как правило, преходящего характера, не требующее прекращения применения лахинимода или применения антианемической терапии.

Специальных исследований не проводилось. Однако в случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N07XX10

• Фармакологическая группа

  Прочие иммуномодуляторы

• Код МКБ 10

  G35 Рассеянный склероз

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)