Ламотриджин

Ламотриджин — противосудорожный препарат. Является блокатором потенциалзависимых натриевых каналов, причём действие самого препарата зависит от величины электрического заряда и имеет эффект самопотенциирования. Уменьшает выделение в синаптическую щель медиаторов, в первую очередь глутамата — возбуждающей аминокислоты, играющей ключевую роль в формировании эпилептических разрядов в головном мозге. Ингибирует деполяризацию, вызванную глутаматом.

Абсорбция

После приёма внутрь ламотриджин быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 2,5 часа. Приём пищи замедляет процесс всасывания, но не влияет на его эффективность. Фармакокинетика имеет линейный характер при приёме однократной дозы до 450 мг (наибольшая исследованная доза). Наблюдаются значительные индивидуальные колебания максимальной концентрации в равновесном состоянии, однако, с редкими колебаниями у каждого отдельного пациента.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 55 %. Плазменный клиренс варьирует в пределах 0,2–1,2 мл/мин/кг массы тела, объём распределения — 0,92–1,22 л/кг.

Биотрансормация

Подвергается интенсивному метаболизму с образованием основного метаболита N-глюкуронида. В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтранфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Ламотриджин в небольшой степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако нет никаких данных, подтверждающих, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов и что между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома P450, возможно взаимодействие.

Элиминация

У здоровых взрослых клиренс ламотриджина в состоянии равновесных концентраций составляет в среднем 39 ± 14 мл/мин. Ламотриджин метаболизируется с образованием глюкуронидов, которые выводятся почками.

Менее 10 % препарата выводится через почки в неизменённом виде, около 2 % через кишечник.

Клиренс и период полувыведения не зависят от дозы. Период полувыведения (T_½) у взрослых составляет в среднем 29 часов. У пациентов с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32 % по сравнению с контрольной группой, что, однако, не выходило за границы нормальных значений для общей популяции. На период полувыведения ламотриджина большое влияние оказывают одновременно принимаемые лекарственные препараты.

Средний T_½ снижается приблизительно до 14 часов при одновременном применении с препаратами-индукторами глюкуронирования, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается, в среднем, до 70 часов при одновременном применении с вальпроатами.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

У детей клиренс ламотриджина при расчёте на массу тела выше, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. У детей период полувыведения ламотриджина обычно короче, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно равняется 7 часам при одновременном применении с препаратами, индуцирующими глюкуронирование, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45-50 часов при одновременном применении с вальпроатами.

Пожилой возраст

Клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина у пациентов пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек начальная доза ламотриджина рассчитывается в соответствии со стандартной схемой назначения противоэпилептического препарата. Снижение дозы может потребоваться только при значительном снижении функции почек.

Нарушение функции печени

Начальная, возрастающая и поддерживающая дозы должны быть уменьшены приблизительно на 50 % у пациентов с умеренной степенью печёночной недостаточности (класс B по классификации Чайлд-Пью) и на 75 % у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью). Увеличение дозы и поддерживающая доза должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Клиническая эффективность у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Эффективность в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярными расстройствами была продемонстрирована в двух фундаментальных клинических исследованиях. В результате комбинированного анализа полученных результатов было установлено, что продолжительность ремиссии, определявшаяся как время до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании/смешанного эпизода мании и гипомании после стабилизации, дольше в группе ламотриджина по сравнению с плацебо.

Продолжительность ремиссии более выражена для депрессии.

• Парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто у взрослых и детей старше 12 лет — дополнительная или монотерапия эпилепсии;
• парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто у детей от 2 до 12 лет — дополнительная терапия эпилепсии (после достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии сопутствующие противоэпилептические препараты могут быть отменены и приём ламотриджина продолжен в качестве монотерапии);
• монотерапия типичных абсансов;
• профилактика нарушений настроения (депрессия, мания, гипомания, смешанные эпизоды) у больных старше 18 лет с биполярным расстройством.

• Повышенная чувствительность к ламотриджину;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский возраст (до 2 лет).

Нарушения функции печени и почек.

Применение при беременности

Общий риск, связанный с эпилепсией и применением противоэпилептических средств

В отношении всех противоэпилептических средств было показано, что частота врождённых пороков развития у детей женщин с эпилепсией, получающих такую терапию, в 2–3 раза выше по сравнению с общей популяцией (в последнем случае этот показатель составляет 3 %). У пациентов, получающих лечение, было отмечено увеличение частоты врождённых пороков развития у детей на фоне политерапии, однако степень влияния лечения и/или заболевания на увеличение этого риска до настоящего времени неизвестна.

Кроме того, эффективное противоэпилептическое лечение прекращать не следует, поскольку ухудшение течения заболевания оказывает отрицательное влияние на мать и плод.

Риск, связанный с приёмом ламотриджина

Ламотриджин оказывает лёгкое ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой кислоты и поэтому, теоретически, может привести к повышенному риску нарушения развития эмбриона и плода вследствие снижения уровней фолиевой кислоты. Следует рассмотреть возможность приёма фолиевой кислоты во время планирования беременности.

Данные пострегистрационного наблюдения из нескольких проспективных регистров беременности позволили задокументировать исходы беременности примерно около 8 700 женщин, получавших монотерапию ламотриджином в течение I триместра беременности. В целом, полученные данные не подтверждают общего увеличения риска возникновения врождённых пороков развития. Хотя из ограниченного количества регистров беременности имеются сообщения об увеличении риска развития пороков ротовой полости, завершённое исследование по типу случай-контроль не выявило увеличение риска развития пороков ротовой полости по сравнению с другими серьёзными пороками развития, возникающими после применения ламотриджина.

Данных по применению ламотриджина при комбинированной терапии недостаточно, чтобы оценить, связан ли риск возникновения пороков развития с другими препаратами, применяемыми в комбинации с ламотриджином.

Так же, как и другие препараты, ламотриджин должен назначаться во время беременности только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза превышает потенциальный риск.

Физиологические изменения при беременности могут оказывать влияние на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина в крови во время беременности. Назначение ламотриджина беременным должно быть обеспечено соответствующей состоянию тактикой ведения пациентов.

Применение в период грудного вскармливания

Ламотриджин в различной степени проникает в грудное молоко, общая концентрация ламотриджина у детей, находящихся на грудном вскармливании, может достигать примерно 50 % от концентрации ламотриджина, зарегистрированной у матери. Таким образом, у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, сывороточные концентрации ламотриджина могут достигать уровней, при которых проявляются фармакологические эффекты. Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления грудным молоком и возможный риск развития нежелательных реакций у ребёнка. Если женщина, принимающая ламотриджин, решает кормить грудью, то у ребёнка необходимо мониторировать появление каких-либо нежелательных реакций.

Фертильность

Исследования по изучению репродуктивной функции животных при применении ламотриджина не выявили нарушения фертильности.

Исследования по влиянию ламотриджина на фертильность человека не проводились.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости ламотриджина и лекарственной формы.

При приёме внутрь для взрослых и детей старше 12 лет начальная разовая доза составляет 25–50 мг, поддерживающие дозы — 100–200 мг/сут. В редких случаях могут потребоваться дозы 500–700 мг/сут.

Для детей в возрасте от 2 до 12 лет начальная доза составляет 0,2–2 мг/кг/сут, поддерживающая — 1–15 мг/кг/сут.

Максимальная суточная доза для детей в возрасте от 2 до 12 лет, в зависимости от применяемой схемы лечения, составляет 200–400 мг.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Головная боль, повышенная утомляемость, головокружение, сонливость или бессонница, раздражительность, агрессивность, тремор, тревожность, спутанность сознания, диплопия, нечёткость зрительного восприятия, конъюнктивит, нарушение равновесия.

Со стороны системы кроветворения

Лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, нарушения функции печени.

Аллергические реакции

Кожные высыпания, чаще макулопапулёзная (обычно в течение первых 8 недель терапии), проходящие после отмены препарата, реакции гиперчувствительности (лихорадка, лимфаденопатия, отёк лица, гематологические нарушения, включая анемию, нарушение функций печени, редко — ДВС-синдром и полиорганная недостаточность); редко — злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Симптомы

Атаксия, нистагм, головокружение, сонливость, головная боль, рвота, нарушение сознания, эпилептический припадок, кома.

При приёме доз, превышающих в 10–20 раз максимальные терапевтические, были зарегистрированы случаи с летальным исходом

Лечение

Госпитализация, промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическая и поддерживающая терапия.

Не влияет на концентрацию в плазме, связывание с белками назначаемых одновременно противоэпилептических средств, на концентрацию этинилэстрадиола и левоноргестрела после приёма пероральных контрацептивов.

Приём ламотриджина совместим с седативными, противоэпилептическими лекасртве и анксиолитиками.

Противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, пиримидон), парацетамол ускоряют метаболизм и укорачивают T_½ ламотриджина в 2 раза.

Вальпроевая кислота подавляет ферменты печени, вызывает замедление метаболизма ламотриджина, вследствие чего T_½ удлиняется до 70 часа у взрослых и до 45–55 часов — у детей.

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности ламотриджина.

Вследствие ингибирования микросомальных ферментов печени под влиянием вальпроата натрия, при одновременном применении замедляется метаболизм ламотриджина, увеличивается T_½ ламотриджина.

Начальная, возрастающая и поддерживающая дозы должны быть уменьшены приблизительно на 50 % у пациентов с умеренной степенью печёночной недостаточности (класс B по Чайлд-Пью) и на 75 % — у пациентов с тяжёлой (класс C по Чайлд-Пью) печёночной недостаточностью. Увеличение дозы и поддерживающая доза должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

При отмене сопутствующих противоэпилептических средств, переводе на терапию ламотриджином или назначении на фоне приёма ламотриджина других лекарственных средств или противоэпилептических препаратов необходимо принимать во внимание то, что это может оказывать влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Следует иметь в виду, что резкое прекращение лечения ламотриджином при эпилепсии провоцирует эпилептические приступы, вплоть до эпилептического статуса. Поэтому, за исключением особых случаев (например появление кожной сыпи), требующих немедленного прекращения лечения, отмена препарата должна проводиться постепенно, с плавным (в течение 2 недель), снижением дозы.

Кожная сыпь

В первые 8 недель лечения возможно развитие кожных реакций. Кожные высыпания обычно бывают лёгкой степени выраженности, спонтанно исчезают, однако возможны и тяжёлые формы, требующие госпитализации и прекращения терапии ламотриджином, например синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Высокие начальные дозы и ускорение предписанных темпов увеличения дозы ламотриджина, а также одновременный приём вальпроата способствуют появлению кожной сыпи. Во избежание появления кожной сыпи следует строго соблюдать указанные дозы и темпы их повышения. У детей риск развития тяжёлых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным, частота кожных высыпаний, обусловивших необходимость госпитализации, у детей, больных эпилепсией, составляет 1:300–1:100. Ранние симптомы аллергической сыпи легко спутать с инфекционной сыпью, поэтому, если высокая температура и сыпь возникают в первые 8 недель лечения, следует предположить развитие лекарственной реакции.

При обнаружении сыпи больного, независимо от возраста, следует немедленно тщательно обследовать. Приём ламотриджина должен быть немедленно прекращён за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с приёмом препарата. Не рекомендуется возобновлять приём ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено в связи с развитием кожной реакции, если только ожидаемый терапевтический эффект от применения препарата не превышает риск побочных эффектов.

Асептический менингит

Сообщалось, что у детей и взрослых, принимающих ламотриджин, имеется повышенный риск развития асептического менингита. При развитии менингита врач должен отменить терапию ламотриджином. При отмене препарата в большинстве случаев симптомы асептического менингита исчезали, но у некоторых пациентов возобновлялись при повторном назначении. Ламотриджин не назначают повторно пациентам, у которых прекращение лечения было ассоциировано с асептическим менингитом.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

Было показано, что комбинированный препарат этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) приблизительно в 2 раза повышает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению уровня ламотриджина в плазме. При его назначении для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо повышение поддерживающих доз ламотриджина, но не более чем в 2 раза. У женщин, уже не принимающих индукторы глюкуронирования ламотриджина и принимающих гормональные контрацептивы, схема лечения которых включает неделю приёма неактивного препарата (или недельный перерыв в приёме контрацептива), в этот период времени будет наблюдаться постепенное транзиторное повышение концентрации ламотриджина. Повышение концентрации будет выражено больше, если очередное увеличение дозы ламотриджина будет проводиться непосредственно перед приёмом или в период приёма неактивного препарата.

Медицинские работники должны обладать клиническими навыками ведения женщин, которые на фоне лечения ламотриджином начинают или прекращают принимать гормональные контрацептивы, поскольку это может потребовать коррекции дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы и гормональная заместительная терапия не были изучены, хотя они могут подобным образом влиять на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

Совместное назначение ламотриджина и комбинированного гормонального контрацептива (содержащего этинилэстрадиол и левоноргестрел) приводит к умеренному повышению клиренса левоноргестрела и изменениям концентрации фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона. Влияние этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых пациентов, принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения могут вызвать снижение эффективности контрацептивов. Такие пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу об изменениях в характере менструального цикла, то есть о внезапных кровотечениях.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому существует вероятность вмешательства препарата в метаболизм фолатов при его длительном назначении. Однако было показано, что ламотриджин не вызывал существенных изменений концентрации гемоглобина, среднего объёма эритроцитов, концентрации фолатов, эритроцитов сыворотки при длительности назначения препарата до 1 года и не снижал концентрации фолатов в эритроцитах при назначении ламотриджина длительностью до 5 лет.

Влияние ламотриджина на катионный переносчик органических субстратов

Ламотриджин является ингибитором канальцевой секреции посредством влияния на катионный переносчик белков. Это может привести к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств, которые выводятся главным образом через почки. Совместное назначение ламотриджина и субстратов с узким терапевтическим диапазоном, например, дофетилида, не рекомендуется.

Почечная недостаточность

Однократное назначение ламотриджина пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью не выявило значительных изменений концентрации ламотриджина. Однако накопление глюкуронидного метаболита весьма вероятно, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Нельзя назначать ламотриджин (в обычных таблетках или в растворимых/жевательных таблетках) пациентам, уже получающим какие-либо другие препараты, содержащие ламотриджин, без консультации врача.

Эпилепсия

Резкая отмена приёма ламотриджина, как и других противоэпилептических препаратов, может спровоцировать развитие судорог. Если резкое прекращение терапии не является требованием безопасности (например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение 2-х недель. В литературе имеются сообщения о том, что тяжёлые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, полиорганных нарушений и диссеминированного внутрисосудистого свёртывания, иногда с фатальным исходом. Подобные случаи наблюдались и при лечении пациентов ламотриджином.

Суицидальный риск

Симптомы депрессии и/или биполярного расстройства могут отмечаться у пациентов с эпилепсией. Пациенты с эпилепсией и сопутствующим биполярным расстройством находятся в группе высокого риска суицидов.

У 25–50 % пациентов с биполярным расстройством наблюдалась хотя бы одна суицидальная попытка; у таких пациентов может отмечаться усугубление суицидальных мыслей и суицидального поведения (суицидальность) на фоне приёма препаратов для лечения биполярного расстройства, включая ламотриджин, а также и без лечения.

Суицидальные мысли и суицидальное поведение отмечались у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям, включая эпилепсию и биполярное расстройство. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов (включая ламотриджин) показал небольшое увеличение суицидального риска. Механизм этого действия неизвестен, и доступные данные не исключают возможности повышения риска суицида при применении ламотриджина. Таким образом, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения суицидальных мыслей и поведения. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть проинформированы о необходимости медицинской консультации при возникновении таких симптомов.

Биполярное аффективное расстройство

Дети и подростки младше 18 лет

Лечение антидепрессантами связано с увеличением рисков суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с большой депрессией и другими психическими нарушениями.

Клиническое ухудшение у пациентов с биполярным аффективным расстройством

У пациентов с биполярным расстройством, получающих ламотриджин, необходимо тщательно мониторировать симптомы клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и суицидальности, особенно в начале курса лечения и в момент изменения дозы. Пациенты, у которых в анамнезе отмечались суицидальные мысли или суицидальное поведение, молодые пациенты и пациенты, у которых было выявлено возникновение в значительной степени суицидальных мыслей до начала терапии, находятся в группе высокого риска возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения, такие пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время лечения.

Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за любыми ухудшениями состояния пациентов (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных мыслей/поведения или мыслей о причинении вреда себе и должны обратиться за медицинской помощью немедленно, если эти симптомы имеются. При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в режим терапии, включая возможность отмены препарата у пациентов, у которых имеется клиническое ухудшение (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы тяжёлые, с внезапным началом и ранее не отмечавшиеся.

Развитие у детей

Нет данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, когнитивные, эмоциональные и поведенческие изменения у детей.

Два проведённых исследования с участием здоровых добровольцев показали, что влияние ламотриджина на точную визуально-двигательную координацию, движения глаз и субъективный седативный эффект не отличалось от влияния плацебо. Имеются сообщения о побочных эффектах ламотриджина неврологического характера, таких как головокружение и диплопия. Поэтому прежде, чем сесть за руль автомобиля или управлять механизмами, пациенты должны оценить влияние ламотриджина на своё состояние.

Так как эффект всех противоэпилептических средств имеет индивидуальную вариабельность, то пациенты должны проконсультироваться со своим врачом о возможности управлять автомобилем.

• АТХ

  N03AX09

• Фармакологическая группа

  Противоэпилептические препараты

• Коды МКБ 10

  F31 Биполярное аффективное расстройство

  G40 Эпилепсия

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)