Ланаделумаб

Ланаделумаб — представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (иммуноглобулин G1 (IgGl)/ κ-лёгкая цепь), при производстве которого используется технология рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайских хомячков (СНО).

Механизм действия

Ланаделумаб ингибирует протеолитическую активность активированного калликреина в плазме. Повышение активности калликреина в плазме вызывает приступ ангионевротического отёка у пациентов с НАО посредством протеолиза кининогена с высокой молекулярной массой (High Molecular Weight Kininogen, HMWK) с последующим образованием расщепленного кининогена с высокой молекулярной массой (cleaved High Molecular Weight Kininogen,, cHMWK) и высвобождением брадикинина. Ланаделумаб обеспечивает длительный контроль активности калликреина в плазме, и, тем самым, ограничивает образование брадикинина у пациентов с НАО.

Зависимая от концентрации ланаделумаба степень ингибирования калликреина в плазме, измеренная как снижение концентрации cHMWK, была продемонстрирована после подкожного введения препарата в дозе 150 мг 1 раз в 4 недели [1 раз/4 нед], 300 мг 1 раз в 4 недели [1 раз/4 нед] или 300 мг 1 раз в 2 недели [1 раз/2 нед] пациентам с НАО.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая взаимосвязь между ланаделумабом и cHMWK описывается с помощью непрямой фармакологической модели экспозиция-ответ. Наибольшее снижение скорости образования cHMWK — на 53,7 %, — было достигнуто при воздействии ланаделумаба в концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀), равной 5705 нг/мл.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность ланаделумаба подтверждена, главным образом, результатами исследования HELP, которое представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах с участием 125 пациентов (115 взрослых и 10 подростков) с НАО I или II  типа. Пациентов рандомизировали в одну из четырёх параллельных групп лечения и стратифицировали с учётом исходной частоты приступов, в соотношении 3:2:2:2 (плацебо, ланаделумаб 150 мг 1 раз/4 нед, ланаделумаб 300 мг 1 раз/4 нед, или ланаделумаб 300 мг 1 раз/2 нед в виде подкожной инъекции в течение 26 недель терапии).

Медиана (диапазон) возраста исследуемой популяции составила 42 (12–73) года. Женщины из общего числа составили 70 % (88 пациенток). Приступы ангионевротического отёка гортани в анамнезе отмечены у 65 % (81/125) пациентов, при этом 56 % (70/125) пациентов ранее получали длительную профилактическую терапию (ДПТ). Во время вводного периода исследования средняя частота приступов составила 3,7 атак/месяц, а у 52 % (65/125) пациентов наблюдалось ≥3 атак/месяц. Во всех группах терапии ланаделумабом отмечено статистически значимое снижение средней частоты приступов НАО по сравнению с группой плацебо по всем первичным и вторичным конечным точкам в популяции пациентов, принявших хотя бы одну дозу препарата (ITT).

Среднее снижение частоты атак НАО было стабильно выше в группах терапии ланаделумабом по сравнению с группой плацебо, независимо от указания в анамнезе на длительную профилактическую терапию, наличия ларингеальных атак или их частоты во время вводного периода.

Доля пациентов, у которых отсутствовали приступы в течение последних 16 недель исследования (со дня 70 до дня 182), составила 77 % в группе лечения препаратом в дозе 300 мг 1 раз/2 нед по сравнению с 3 % пациентов в группе плацебо. 100 % пациентов, получавших препарат в дозе 300 мг 1 раз/2 нед или 1  раз/4 нед и 89 % пациентов, получавших препарат в дозе 150 мг 1 раз/4 нед, достигли, как минимум, 50 % снижения частоты приступов НАО по сравнению с вводным периодом.

Во всех группах терапии ланаделумабом наблюдалось улучшение как общей оценки с помощью вопросника «Качество жизни у пациентов с ангионевротическим отёком (AE-QoL)», так и отдельных его категорий (работоспособность, утомляемость/настроение, страх/обида и питание) по сравнению с группой плацебо; наиболее выраженное улучшение было отмечено в категории «работоспособность». Более низкое количество баллов указывало на менее выраженное нарушение (или лучшее, зависимое от состояния здоровья, качество жизни).

Снижение на 6  баллов считалось клинически значимым улучшением. Доля пациентов, которые достигли клинически значимого улучшения по данным AE-QoL, составила 65 % (отношение шансов по сравнению с плацебо, [95 % ДИ] = 3,2 [1,1; 9,2]), 63 % (2,9 [1,1; 8,1]), и 81 % (7,2 [2,2; 23,4]), в группах терапии ланаделумабом в дозе 150 мг 1 раз/4 нед, 300 мг 1 раз/4 нед, и 300 мг 1 раз/2  нед, соответственно, по сравнению с 37 % пациентов в группе плацебо.

Длительную безопасность и эффективность профилактической терапии ланаделумабом для предотвращения приступов НАО оценивали в открытом продлённом исследовании HELP.

Всего 212 взрослых пациентов и подростков с симптоматическим НАО I или II типа получили, как минимум, одну дозу ланаделумаба в этом исследовании, включая 109 пациентов, включённых из двойного слепого исследования HELP, и 103  новых (ранее не рандомизированных в двойное слепое исследование) пациентов, включая 19 пациентов из исследования 1b фазы, у которых историческая исходная частота приступов была ≥1 приступа в течение 12 недель. Пациентам разрешалось начать самостоятельно вводить препарат после первых двух доз, которые были введены медицинскими работниками, и завершения обучения правильной технике подкожных инъекций. Промежуточный анализ показал, что эффект сохранялся до 1 года терапии.

Фармакокинетику однократного и многократного введения ланаделумаба изучали у пациентов с НАО. Фармакокинетика ланаделумаба показала линейный дозозависимый характер в диапазоне доз до 400 мг и воспроизводимую экспозицию после подкожного введения препарата в течение до 12 месяцев. Абсолютная биодоступность ланаделумаба после подкожного введения не была определена. В исследовании HELP у пациентов, получавших препарат в дозе 300 мг 1 раз/2 нед, среднее (SD) значение площади под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUC_tau,ss), максимальная концентрация в равновесном состоянии (C_max,ss) и минимальная концентрация в равновесном состоянии (C_min,ss) составили 408 мкг × сут/мл (138), 34.4 мкг/мл (11,2), и 25,4 мкг/мл (9,18), соответственно. Предполагаемое время для достижения равновесной концентрации составило около 70 суток.

Всасывание

После подкожного введения ланаделумаба время до достижения максимальной концентрации составляет около 5 суток. Место подкожной инъекции (бедро, плечо или живот) и факт самостоятельного выполнения инъекции не влияли на абсорбцию ланаделумаба.

Распределение

Среднее значение (SD) объёма распределения ланаделумаба у пациентов с НАО составляет 14.5 л (4,53). Ланаделумаб является терапевтическим моноклональным антителом, и, как предполагается, не связывается с белками плазмы.

Выведение

Среднее (SD) значение общего клиренса ланаделумаба составляет 0,0297 л/час (0,0124), а терминальный период полувыведения равен 14 суткам.

Особые группы пациентов

Никаких специальных исследований параметров фармакокинетики ланаделумаба у особых групп пациентов, включая критерии пола, возраста, наличие беременности, почечной или печёночной недостаточности, не проводилось.

Результаты анализа популяционной фармакокинетики, скорректированной по массе тела, не выявили очевидного влияния пола или возраста (от 12 до 75 лет) на клиренс или объем распределения ланаделумаба.

Хотя масса тела была идентифицирована как важный фактор, определяющий вариабельность клиренса, режим дозирования 300 мг 1 раз/2 нед позволял получить достаточную экспозицию для целевого показания (см. раздел «Фармакодинамика»),

Почечная и печёночная недостаточность

В связи с тем, что моноклональные антитела к IgG, в основном, элиминируются путём внутриклеточного катаболизма, влияние почечной или печёночной недостаточности на клиренс ланаделумаба маловероятно. В соответствии с этим, результаты анализа популяционной фармакокинетики не показали влияния почечной недостаточности на клиренс или объём распределения ланаделумаба (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации: от 60 до 89 мл/мин/1,73 м² [лёгкая степень, N = 98] и от 30 до 59 мл/мин/1,73 м² [среднетяжёлая степень, N = 9]).

Профилактика приступов наследственного ангионевротического отёка у пациентов в возрасте от 12 лет и старше.

• Повышенная чувствительность к ланаделумабу.
• Детский возраст до 12 лет (недостаточно клинических данных).
• Беременность.
• Лактация.

Применение при беременности

Данные о применении ланаделумаба у беременных женщин либо отсутствуют, либо крайне ограниченны. Исследования, проведённые на животных, не выявили прямого или косвенного токсичного влияния препарата на репродуктивную функцию и развитие плода. В исследованиях пре- и постнатального развития у беременных яванских макак, которым вводили ланаделумаб 1 раз в неделю в дозах 10 или 50 мг/кг (наибольшая из исследуемых доз), не выявлено влияния ланаделумаба на беременность и роды, эмбриофетальное развитие, выживаемость, рост и/или постнатальное развитие детёнышей. В этих исследованиях экспозиция была примерно в 32 раза выше, чем после введения препарата пациентам в дозе 300 мг 1 раз/2 нед в пересчёте на AUC. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения ланаделумаба во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Отсутствуют данные о выделении ланаделумаба в грудное молоко. Известно, что иммуноглобулины человека выделяются в грудное молоко в первые дни после родов, но вскоре их концентрация снижается. Следовательно, в этот короткий период невозможно исключить риск для ребёнка, получающего грудное вскармливание.

Фертильность

Оценка влияния ланаделумаба на фертильность человека не проводилась. Влияние ланаделумаба на фертильность оценивали на половозрелых яванских макаках. В ходе 13-недельного исследования было установлено, что ланаделумаб при подкожном введении в дозах 10–50 мг/кг (наибольшая из исследуемых доз) 1 раз в неделю не влиял на фертильность самцов или самок. В ходе исследования фертильности экспозиция у половозрелых яванских макак была примерно в 20 и 22 раза выше, чем после введения препарата в дозе 300 мг 1 раз/2 нед в пересчёте на C_max и AUC, соответственно. Установлено, что ланаделумаб не оказывал влияния на фертильность самцов и самок яванских макак.

Подкожно.

Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с НАО. Применяется в соотвествии с инструкцией соотвествующей лекарственной формы.

Краткая характеристика профиля безопасности

Наиболее частыми (52,4 %) нежелательными лекарственными реакциями (НЛР), ассоциируемыми с введением ланаделумаба, были реакции в месте введения, в том числе, боль, эритема и кровоподтек в месте введения. Из этих локальных НЛР, 97 % были слабой степени тяжести, а 90 % разрешились в течение 1 суток (средняя продолжительность локальной НЛР составила 6 минут).

Реакции гиперчувствительности (зуд лёгкой и средней степени тяжести, дискомфорт и ощущение покалывания языка) отмечались у 1,2 % пациентов (см. раздел «Меры предосторожности»).

В Таблице 1 представлены НЛР, зарегистрированные в клиническом исследовании HELP, в которое было включено 84 пациента с НАО, получивших, по крайней мере, одну дозу ланаделумаба.

Частоту НЛР, оценивали следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1,000, но <1/100); редко (≥1/10,000, но <1/1,000); очень редко (<1/10,000).

* Реакции гиперчувствительности включают: зуд, дискомфорт и ощущение покалывания языка.

** Реакции в месте инъекции включают: боль, эритему, кровоподтёк, дискомфорт, гематому, кровотечение, зуд, припухлость, уплотнение, парестезию, реакцию, ощущение тепла, отёк и сыпь.

Дети

Безопасность применения ланаделумаба оценивали в подгруппе из 23 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет. Результаты анализа в подгруппе соответствовали результатам анализа данных всех пациентов.

Иммуногенность

Терапия ланаделумабом ассоциировалась с выработкой антител к препарату у 11,9 % (10/84) пациентов. У всех пациентов титры антител были низкими. У 20 % (2/10) пациентов присутствие антител в крови было кратковременным. Нейтрализующие антитела к ланаделумабу были обнаружены у 2,4 % (2/84) пациентов, получавших лечение ланаделумабом.

Выработка антител к ланаделумабу, в том числе, нейтрализующих антител, не оказывала неблагоприятного влияния на профили фармакокинетики и фармакодинамики препарата или на его клинический ответ.

Случаев передозировки не зарегистрировано. Доступная информация для идентификации признаков и симптомов передозировки отсутствует. В случае появления симптомов рекомендуется проводить симптоматическую терапию. Доступный антидот отсутствует.

Не проводилось исследований лекарственного взаимодействия. Учитывая характеристики ланаделумаба, фармакокинетических взаимодействий с одновременно применяемыми лекарственными препаратами не предполагается.

Как и предполагалось, сопутствующее применение ингибитора C1 эстеразы в качестве неотложной терапии оказывает аддитивное действие на индуцированный ланаделумабом cHMWK-ответ, исходя из механизма действия ланаделумаба и ингибитора C1 эстеразы (см. раздел «Фармакодинамика»),

Прослеживаемость

С целью улучшения прослеживаемости применения биологических лекарственных средств, необходимо точно регистрировать название и номер серии применяемого лекарственного препарата.

Реакции гиперчувствительности

Были отмечены реакции гиперчувствительности. В случае развития тяжёлой реакции гиперчувствительности, необходимо немедленно прекратить введение ланаделумаба и начать соответствующую терапию.

Общие указания

Ланаделумаб не предназначен для лечения острых приступов НАО. В случае развития острого приступа НАО необходимо начать индивидуально подобранную неотложную терапию другими зарегистрированными препаратами.

Клинические данные о применении ланаделумаба у пациентов с НАО и нормальной активностью C1-ингибитора отсутствуют.

Влияние на показатели свёртывающей системы крови

Ланаделумаб может повышать значения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в результате взаимодействия ланаделумаба с методом определения АЧТВ.

Реагенты, применяемые для определения АЧТВ, инициируют внутренний путь коагуляции посредством активации плазменного калликреина в контактной системе. Ингибирование плазменного калликреина ланаделумабом может увеличить АЧТВ, определяемое с помощью этого метода. Ни одно из повышений АЧТВ у пациентов, получавших ланаделумаб, не ассоциировалось с патологическим кровотечением. Не наблюдалось различий в значениях международного нормализованного отношения (МНО) между группами терапии.

Ланаделумаб не обладает каким-либо значимым влиянием на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

• АТХ

  B06AC05

• Фармакологическая группа

  Иммуноглобулины

• Коды МКБ 10

  D84.1 Дефект в системе комплемента

  T78.3 Ангионевротический отёк

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)