Лапатиниб

Лапатиниб — противоопухолевый препарат. Обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с EGFR (epidermal growth factor receptor — рецептор эпидермального фактора роста, ErbB1) и HER2/neu (human epidermal growth factor receptor — рецептор эпидермального фактора роста человека, ErbB2) рецепторами. Отличается от других ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1 и с ЕгbВ2 рецепторами (период диссоциации 50 % лиганда из лиганд-рецепторного комплекса — 300 минут).

Помимо собственной активности, in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырёх линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузамабом клетках. Лапатиниб активен в средах, содержащих трастузамаб, что показывает отсутствие перекрёстной резистентности между двумя лигандами HER2/neu (ErbB2).

Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным препаратом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. Результаты исследования показали, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессирования и достоверно и значимо снижает риск прогрессирования заболевания.

Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.

Всасывание

Абсорбция после приёма внутрь — неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») — около 70 %. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0,25 часа (диапазон — 0–1,5 часа). Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается примерно через 4 часа после приёма.

C_max в равновесном состоянии при ежедневном приёме 1 250 мг составляет в среднем 2,43 (1,57–3,77) мкг/мл, а АUC — 36,2 (23,4–56) мкг × ч/мл.

Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приёме одновременно с пищей. AUC возрастает в 3 или 4 раза, C_max — приблизительно в 2,5 и 3 раза при приёме с пищей с низким или высоким содержанием жиров соответственно.

Связь с белками плазмы крови и распределение

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99 %) с альбумином и кислым α₁-гликопротеином плазмы крови.

Биотрансформация

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени — CYP2C19 и CYP2C8, с образованием различных окислённых метаболитов.

In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

У здоровых добровольцев, получающих кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3,6 раза, период полувыведения — в 1,7 раза.

У здоровых добровольцев, получающих карбамазепин (индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней, системное распределение лапатиниба снижалось на 72 %.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) увеличивается дозозависимо при приёме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6–7 суток приёма, T_½ в равновесном состоянии составляет 24 часа.

В основном выводится кишечником: в среднем 27 % — в неизменённом виде; менее 2 % принятой дозы выводится почками в неизменённом виде и в виде метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7–9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n=8) и тяжёлых (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n=4) нарушениях функции печени. AUC лапатиниба после приёма однократной дозы 100 мг увеличивается на 56 % и 85 % соответственно.

• Распространённая и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией HER2 в составе сочетанной терапии с капецитабином у пациентов с распространённой и/или метастазирующей опухолью молочной железы с гиперэкспрессией HER2, ранее получавших терапию, включавшую антрациклины, таксаны и трастузумаб;
• гормоночувствительная распространённая и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией HER2 в комбинации с ингибитором ароматазы для лечения пациентов с гормоночувствительной распространенной и/или метастазирующей опухолью молочной железы с гиперэкспрессией HER2.

• Повышенная чувствительность к лапатинибу;
• беременность;
• лактация (период кормления грудью);
• детский возраст (отсутствие опыта применения).

• Состояния, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности;
• нарушения функции печени умеренной или тяжёлой степени (7 баллов и более по шкале Чайлд-Пью);
• возраст старше 65 лет;
• тяжёлая почечная недостаточность;
• одновременный приём с индукторами или мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, грейпфрутовым соком;
• одновременный приём с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4;
• одновременный приём с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном;
• одновременный приём с лекарственными препаратами, повышающими pH желудочного сока (снижение растворимости и абсорбции лапатиниба).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения лапатиниба при беременности не проведено.

Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах, но, в то же время, был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии в дозах, токсичных для матери.

Женщины детородного возраста должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, а также необходимости прерывания наступившей беременности в период лечения лапатинибом.

Применение противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения лапатиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции лапатиниба в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Лапатиниб применяют в комбинации с капецитабином.

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1 250 мг 1 раз в сутки, ежедневно. Лапатиниб принимают за 1 час до или через 1 час после приёма пищи.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приёмами, не следует.

Одновременно применяют капецитабин по специальной схеме.

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1 000 мг/сут) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления лёгочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального лёгочного процесса/пневмонита 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Решение о прекращении применения или изменении дозы лапатиниба может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов соответствует 2 степени и более по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. При снижении уровня токсических эффектов снизился до 1 степени и менее лечение может быть возобновлено в дозе 1 250 мг/сут. В случае повторного возникновения токсических эффектов дозу лапатиниба следует уменьшить до 1 000 мг/сут.

Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином, а также в комбинации с летрозолом. Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто — >1/10; часто — >1/100, <1/10; нечасто — >1/1 000, <1/100; редко — >1/10 000, <1/1 000; очень редко — <1/10 000, включая отдельные случаи.

Монотерапия лапатинибом

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось примерно у 1 % пациентов: в 75 % случаев — бессимптомное течение; разрешалось спонтанно у 60 % пациентов после отмены препарата. Симптоматическое течение наблюдалось у 0,2 % пациентов; симптомы включали: одышку, сердечную недостаточность, сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто — интерстициальная болезнь лёгких/пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея (которая может приводить к дегидратации, однако в большинстве случаев диарея 1-й или 2-й степени не приводила к отмене препарата), тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — гипербилирубинемия, гепатотоксичность.

Повышение концентрации билирубина возможно вследствие угнетения лапатинибом конъюгации в печени OATP1B1 (полипептид, переносящий органические анионы 1B1) или угнетения выделения билирубина с желчью посредством Р-gp или BCRP.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Очень часто — сыпь (включая акнеформный дерматит, в большинстве случаев проходящий, не требующий отмены препарата); часто — поражение ногтей, включая паронихию.

Со стороны иммунной системы

Редко — реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.

Со стороны организма в целом

Очень часто — слабость.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином

Дополнительно к вышеописанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой выше 5 % по сравнению с монотерапией капецитабином.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диспепсия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Очень часто — сухость кожи.

Нежелательные реакции, регистрировавшиеся при применении лапатиниба в комбинации с летрозолом с разницей в частоте встречаемости выше 5 % по сравнению с монотерапией летрозолом.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — носовое кровотечение.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Очень часто — алопеция, сухость кожи.

Симптомы

Наблюдавшиеся симптомы включали последствия, связанные с побочными действиями, и в некоторых случаях — изъязвление кожи, синусовую тахикардию (тем не менее, с нормальной ЭКГ) и/или поражение слизистой оболочки.

Лечение

Симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен.

Ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и некоторых ингибиторов изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, грейпфрутовый сок) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту мощного ингибитора изофермента CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 мг/сут, рассчитав так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор изофермента CYP3A4. После отмены мощного ингибитора и выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю, следует вновь увеличить дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов изофермента CYP3A4 (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая её с 1 250 до 4 500 мг/сут или с 1 500 до 5 500 мг/сут. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов изофермента CYP3A4. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор изофермента CYP3A4. После отмены мощного индуктора изофермента, только спустя приблизительно 2 недели, следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Лапатиниб ингибирует in vitro изофермент CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с перорально назначаемым мидазоламом приводит к повышению AUC мидазолама примерно на 45 %. При внутривенном введении мидазолама не обнаруживалось клинически значимого повышения AUC. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба с перорально назначаемыми препаратами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами изофермента CYP3A4.

Лапатиниб ингибирует CYP2С8 in vitro в клинически значимых концентрациях. Следует с осторожностью назначать лапатиниб при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами CYP2C8.

Одновременное применение лапатиниба с внутривенно вводимым паклитакселом повышает воздействие паклитаксела на 23 % в связи с ингибированием лапатинибом CYP2C8 и/или P-gp. Повышение частоты встречаемости и выраженности диареи и нейтропении наблюдалось при использовании комбинации лапатиниба и паклитаксела в клинических исследованиях. Рекомендуется с осторожностью назначать лапатиниб одновременно с паклитакселом.

Одновременное применение лапатиниба с внутривенно вводимым доцетакселом не оказывало значительного влияния на AUC или C_max обоих активных веществ. Однако отмечалось повышение частоты возникновения вызванной доцетакселом нейтропении.

Одновременное применение лапатиниба с иринотеканом (при введении в рамках схемы лечения FOLFIRI) приводило к повышению AUC SN-38, активного метаболита иринотекана, примерно на 40 %. Точный механизм данного взаимодействия неизвестен. Рекомендуется с осторожностью назначать лапатиниб одновременно с иринотеканом.

Лапатиниб является субстратом для транспортных белков P-gp и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять активность и/или распределение лапатиниба.

Лапатиниб ингибирует транспортный белок P-gp in vitro в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с перорально вводимым дигоксином приводит к повышению AUC дигоксина примерно на 98 %. Следует с осторожностью назначать лапатиниб при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами P-gp.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например топотекан) и OATP1B1 (например розувастатин).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.

Биодоступность лапатиниба зависит от приёма пищи.

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Перед началом лечения необходимо обязательно определять фракцию выброса левого желудочка. Контроль фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3-й степени или выше или в случае снижения ниже нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1 000 мг/сут), и только если фракция выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы. Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 недель лечения, как правило, ограничивает длительность проводимой терапии.

Имеются сообщения о случаях развития интерстициальной болезни лёгких и пневмонита в связи с приёмом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения лёгочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни лёгких/пневмонита.

Рекомендуется назначение противодиарейных препаратов при первом развитии симптомов. При диарее тяжёлой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (перорально или внутривенно), приостановление приёма лапатиниба или отмена препарата.

Женщинам и мужчинам во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3 месяцев после её окончания необходимо использовать надёжные методы контрацепции.

Проявления гепатотоксичности (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT), превышающая верхнюю границу нормы в 3 раза; содержание общего билирубина, превышающее верхнюю границу нормы в 1,5 раза) наблюдались в клинических исследованиях (<1 % пациентов) и пострегистрационном периоде. Гепатотоксичность может быть тяжёлой. Случаи с летальным исходом были зарегистрированы, хотя причинно-следственная связь с приёмом лапатиниба не была установлена. Гепатотоксичность может развиваться в течение от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии. Необходимо проводить контроль лабораторных показателей функции печени (аминотрансферазы, билирубина и щелочной фосфатазы (ЩФ)) до начала терапии, далее каждые 4–6 недель в течение курса лечения по клиническим показаниям. При возникновении тяжёлых нарушений функции печени необходима отмена лапатиниба, повторное назначение препарата недопустимо.

При назначении лапатиниба пациентам с сопутствующими тяжёлыми нарушениями функции печени рекомендовано снижение дозы лапатиниба.

Не изучалось. Исходя из механизма действия лапатиниба, нельзя предположить неблагоприятное влияние препарата на такую деятельность. Однако следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочных эффектов лапатиниба.

• АТХ

  L01XE07, L01EH01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)