Ларопипрант + Никотиновая кислота

Комбинированный препарат, содержащий никотиновую кислоту, которая в дозах ≥1 000 мг/сут является гиполипидемическим средством, и ларопипрант — мощный селективный антагонист рецептора подтипа 1 (DP₁) простагландина D₂ (ПГD₂). Никотиновая кислота в липидснижающих дозах снижает концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов очень низкий плотности (ХС-ЛПОНП), аполипопротеина B (апо B, основной белок ЛПНП), триглицеридов (ТГ), и липопротеина (a) (Lp(a), модифицированная ЛПНП частица), а также повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина A-I (апо A-I, основной компонент белка ЛПВП).

Ларопипрант подавляет вызываемые ПГD₂ приливы крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, которые сопровождают приём никотиновой кислоты в липидснижающих дозах. Ларопипрант не влияет на концентрацию липидов и не оказывает влияние на фармакодинамику никотиновой кислоты.

Механизм действия

Никотиновая кислота

Механизмы, посредством которых никотиновая кислота модифицирует профиль плазменных липидов, до конца неясны. Никотиновая кислота в липидснижающих дозах подавляет выход свободных жирных кислот (ЖК) из адипоцитов жировой ткани и транзиторно понижает их плазменную концентрацию. Свободные ЖК далее захватываются гепатоцитами для дальнейшего синтеза ТГ в составе ХС-ЛПОНП, что в условиях сниженного количества свободных ЖК сопровождается снижением итогового количества синтезированных ХС-ЛПОНП и апо B. Поскольку ХС-ЛПНП формируются в результате катаболизма ЛПОНП, то снижение количества продуцируемого печенью ХС-ЛПОНП может сопровождаться снижением плазменных концентраций ХС-ЛПНП и общего холестерина. Помимо указанного механизма, основными путями снижения концентрации ТГ может быть опосредованное никотиновой кислотой подавление липогенеза de novo, а также подавление процесса этерификации, то есть формирования ТГ из ЖК в гепатоцитах.

Ларопипрант

Приливы крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, вызванные приёмом никотиновой кислоты в липидснижающих дозах, обусловлены высвобождением в коже ПГD₂. Известны два подтипа связанных с G-протеином рецептора ПГD₂ — DP₁ и DP₂. Результаты экспериментальных генетических и фармакологических исследований свидетельствуют, что в индуцируемом никотиновой кислотой расширении периферических сосудов задействованы именно DP₁-рецепторы. В отличие от ацетилсалициловой кислоты и НПВC, неизбирательно подавляющих продукцию многих ПГ, ларопипрант является селективным антагонистом только ПГD₂, подавляющим индуцированные никотиновой кислотой приливы крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, избирательно блокируя действие ПГD₂ на рецепторы DP₁.

Действие никотиновой кислоты на липиды

Клинические и эпидемиологические данные свидетельствуют, что высокие концентрации ОХС, ХС-ЛПНП, апо B и ТГ способствуют формированию атеросклеротического поражения сосудов и являются фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. И наоборот, высокие концентрации ХС-ЛПВП и апо A-I снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение холестерина ЛПНП приводит к снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Увеличение соотношения фракций ЛПВП₂: ЛПВП₃ также снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Предположительно, ЛПВП участвуют в обратном транспорте холестерина из тканей в печень, подавляют в сосудистой стенке воспаление, обусловленное атеросклеротическим процессом, а также обладают антиоксидантным и антитромботическим действием.

Липопротеины, обогащённые холестерином и ТГ, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), так же, как и ЛПНП, способствуют формированию и прогрессированию атеросклероза. Lp(a) представляет собой модифицированную частицу ЛПНП, тоже вносящую свой вклад в повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенная плазменная концентрация ТГ зачастую сочетается с низкой концентрацией ХС-ЛПВП и малых частиц ЛПНП и ассоциируется с другими нелипидными метаболическими факторами риска развития ишемической болезни сердца. Таким образом, плазменная концентрация ТГ не является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца. Считается, что наибольшим потенциалом атерогенности обладают малые плотные частицы ЛПНП.

Никотиновая кислота в дозах ≥1 000 мг/сут снижает концентрацию ХС-ЛПНП, ОХС, ТГ, ХС-ЛПОНП, апо B (основного ЛПНП) и липопротеина (a) (Lp(a). Никотиновая кислота в липидснижающих дозах также повышает концентрацию ХС-ЛПВП и его основного белкового компонента — апо A-I. Никотиновая кислота в большей мере увеличивает концентрацию фракции ЛПВП₂, чем ЛПВП₃, увеличивая таким образом соотношение ЛПВП₂: ЛПВП₃. Кроме этого, никотиновая кислота в липидснижающих дозах индуцирует смещение в распределении ЛПВП от мелких плотных частиц к частицам более крупного размера. Оценка клинической значимости этого эффекта нуждается в дальнейших исследованиях.

Ларопипрант

Подавление приливов крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, вызываемых никотиновой кислотой в липидснижающих дозах

Приливы крови к коже, вызываемые никотиновой кислотой в липидснижающих дозах, обусловлены расширением поверхностных сосудов кожи и сопровождаются покраснением, ощущением тепла/жара, кожного зуда или покалывания, преимущественно в области головы, шеи и верхней части туловища. Приливы крови к коже опосредуются в основном ПГD₂, выделяемым клетками кожи. После однократного приёма внутрь никотиновой кислоты в липидснижающих дозах начало приливов крови к коже головы, шеи и верхней части туловища совпадает со значительным увеличением плазменной концентрации 9α,11β-ПГF₂, являющегося метаболитом ПГD₂. Применение никотиновой кислоты в липидснижающих дозах не сопровождается увеличением плазменных концентраций метаболитов гистамина и концентраций основных метаболитов ПГЕ₂ в моче.

Ларопипрант — эффективный и селективный антагонист подтипа 1 рецепторов ПГD₂ — DP₁. В доклинических исследованиях было показано, что воздействие на данные рецепторы является основным механизмом развития приливов крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, обусловленных действием никотиновой кислоты в липидснижающих дозах. Ларопипрант уменьшает выраженность приливов крови к коже, вызываемых никотиновой кислотой. Снижение приливов крови (по опросникам пациентов) коррелировало с уменьшением симптомов вазодилатации, связанных с действием никотиновой кислоты (по данным измерений интенсивности кровотока в сосудах кожи). В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании с целью оценки дополнительного эффекта ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг на выраженность приливов крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, вызванных применением комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота (40/2 000 мг) принимали участие 77 здоровых добровольцев. Исследование проводили в четырёх группах по типам лечения: A — комбинация Ларопипрант + Никотиновая кислота (40/2 000 мг) с плацебо; B — комбинация Ларопипрант + Никотиновая кислота (40/2 000 мг) с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг; C — плацебо; D — комбинация Ларопипрант + Никотиновая кислота (20/1 000 мг) с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг. У здоровых добровольцев, получавших комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота (40/2 000 мг), предварительный приём ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг не оказывал дополнительного эффекта по уменьшению выраженности приливов крови к коже, вызванных никотиновой кислотой в липидснижающих дозах.

Влияние на функцию тромбоцитов

Ларопипрант является эффективным и селективным антагонистом подтипа 1 рецепторов ПГD₂ (DP₁).

Ларопипрант также обладает сродством к рецепторам тромбоксана A₂ (TP), которое в 190 раз слабее сродства к рецепторам DP₁.

Влияние ларопипранта на функции тромбоцитов было изучено в серии исследований. В терапевтических дозах ларопипрант не оказывал клинически значимого влияния на функции тромбоцитов, включая время кровотечения и индуцируемую коллагеном агрегацию тромбоцитов. Продемонстрировано, что ларопипрант не снижал антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты и не оказывал влияния на время кровотечения на фоне приёма ацетилсалициловой кислоты.

Клинические исследования

В группах пациентов, получавших комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота в дозе 40/2 000 мг в сочетании с или без ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы по сравнению с плацебо, наблюдалось существенное снижение концентраций ХС-ЛПНП (−18,9%, −0,5% соответственно), ТГ (−21,7%, 3,6% соответственно), соотношения ХС-ЛПНП : ХС-ЛПВП(−28,9%, 2,3% соответственно), ХС неЛПВП (холестерин нелипопротеинов высокой плотности) (−19%, 0,8% соответственно), апо В (−16,4%, 2,5% соответственно), ОХС (−9,2%, −0,6% соответственно), Lp(a) (−17,6%, 1,1% соответственно) и соотношения ОХС : ХС-ЛПВП(−21,2%, 1,9% соответственно) и в то же время существенно увеличивался ХС-ЛПВП (18,8%, −1,2% соответственно) и апо A-I (11,2%, 4,3% соответственно) по отношению к исходным значениям. В целом, лечебный эффект по всем параметрам липидного профиля был постоянным во всех подгруппах пациентов. Среди пациентов, получавших комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота или никотиновую кислоту в форме с замедленным высвобождением, или плацебо и принимавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (29% аторвастатин [5–80 мг], 54% симвастатин [10–80 мг], 17% другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы [2,5–180 мг] (правастатин, флувастатин, розувастатин, ловастатин) 9% дополнительно принимали эзетимиб [10 мг]. Эффект, оказываемый на липидный профиль, был одинаков, независимо от того, получали ли пациенты комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота как монотерапию или в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и/или эзетимибом.

В многоцентровом двойном слепом 12-недельном факториальном исследовании сравнивалась группа пациентов, получавших комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота (20/1000 мг) совместно с симвастатином, с группами пациентов, получавших монотерапию симвастатином и монотерапию комбинацией Ларопипрант + Никотиновая кислота (20/1000 мг) на протяжении 4 недель. Было показано существенное снижение концентраций ХС-ЛПНП (−44,2%, −37,4%, −8,2% соответственно), ТГ (−25,8%, −15,7%, −18,7% соответственно), ОХС (−27,9 %, −25,8 %, −4,9 % соответственно) и существенное увеличение концентрации ХС-ЛПВП (19,2%, 4,2%, 12,5% соответственно). При сравнении групп пациентов, принимавших комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота (40/2000 мг) совместно с симвастатином, с группой пациентов, получавших монотерапию симвастатином и монотерапию комбинацией Ларопипрант + Никотиновая кислота (40/2000 мг) на протяжении 12 недель, наблюдалось существенное снижение концентраций ХС-ЛПНП (−47,9%, −37%, −17% соответственно), ТГ (−33,3 %, −14,7%, −21,6% соответственно), апо B (−41%, −28,8%, −17,1% соответственно) и ОХС (−29,6%, −24,9%, −9,1% соответственно), так же как соотношений ХС-ЛПНП : ХС-ЛПВП (−57,1 %, −39,8 %, −31,2% соответственно) и ОХС : ХС-ЛПВП (−43%, −28%, −24,9% соответственно), ХС неЛПВП (−45,8%, −33,4%, −18,1% соответственно), и наблюдалось существенное увеличение концентрации ХС-ЛПВП (27,5%, 6%, 23,4% соответственно). Дальнейший анализ данных показал, что применение комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота (40/2000 мг) совместно с симвастатином по сравнению с монотерапией симвастатином существенно повышало концентрацию апо A-I (8,6%, 2,3% соответственно) и существенно снижало концентрацию Lp(a) (−19,8%, 0% соответственно). Исследование эффективности и безопасности применения комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота одновременно с симвастатином в дозах больше 40 мг не проводилось.

Абсорбция

Никотиновая кислота

После одновременного приёма никотиновой кислоты с пищей в дозе 2 г в составе 2 таблеток комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота с замедленным высвобождением никотиновой кислоты время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составило в среднем 4 часа, среднее значение AUC_0–∞ AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 58 мкмоль/л×ч, среднее значение максимальной концентрации вплазме крови (C_max) — около 20,2 мкмоль/л. Биодоступность (с пищей и без) составляет не менее 72 %, исходя из количества никотиновой кислоты, выделяемой почками. Биодоступность никотиновой кислоты не снижается при одновременном приёме внутрь с жирной пищей.

Ларопипрант

После одновременного приёма ларопипранта с пищей в количестве 40 мг в составе 2 таблеток комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота ларопипрант быстро всасывался и TC_max составило в среднем 1 час, среднее значение AUC_0–∞ — примерно 13 мкмоль/л×ч, среднее значение C_max — около 1,6 мкмоль/л. Скорость и интенсивность всасывания не изменялись при одновременном приёме с жирной пищей. Фармакокинетика ларопипранта имеет линейный характер, значения AUC и C_max увеличиваются приблизительно пропорционально увеличению дозы. Среднее значение абсолютной биодоступности ларопипранта составляло примерно 71 % после приёма 2 таблеток комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота (40 мг ларопипранта) натощак.

Распределение

Никотиновая кислота

С белками плазмы связывается менее 20 % введённой дозы.

Ларопипрант

Средний объём распределения в равновесном состоянии (V_ss) после однократного внутривенного введения 40 мг ларопипранта здоровым добровольцам — примерно 70 л. Ларопипрант практически полностью (>99 %) связывается с белками плазмы независимо от значения плазменной концентрации. Ларопипрант проходит через плацентарный барьер у крыс и кроликов.

Метаболизм

Никотиновая кислота

Метаболизируется двумя путями в зависимости от дозы и скорости введения. Первый путь завершается формированием никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамида. У людей никотинамид далее метаболизируется до N-метилникотинамида (МНА) и N-мeтил-2-пиpидoн-5-кapбoкcaмидa (2PY). Второй путь завершается конъюгацией глицина и никотиновой кислоты с образованием никотинуроновой кислоты. При введении низких доз никотиновой кислоты или сниженной скорости абсорбции метаболизм проходит преимущественно первым путём. При введении высоких доз или высокой скорости абсорбции по мере насыщения никотинуроновой кислотой (первый путь метаболизма) большее количество принимаемой внутрь никотиновой кислоты попадает в системный кровоток в виде никотиновой кислоты (то есть в неизменённом виде). При введении никотиновой кислоты в дозах 1–2 г увеличение плазменной концентрации никотинуроновой кислоты происходит дозозависимо, и это свидетельствует о том, что при втором пути метаболизма не происходит насыщения при приёме препарата в терапевтических дозах.

Ларопипрант

Метаболизируется преимущественно путём ацилглюкуронидизации и лишь незначительная часть подвергается окислению. Далее ацилглюкуронид выводится через кишечник (с желчью) и почками. Ларопипрант и его ацилглюкуронид являются основными компонентами, циркулирующими в системном кровотоке у человека. Основным компонентом, выделяемым с калом (73 % радиоактивности), являлся ларопипрант (состоящий из собственно неабсорбировавшегося ларопипранта и/или его гидролизованного конъюгата с глюкуроновой кислотой). В моче ларопипрант определялся в основном в виде ацилглюкуронида (64 % радиоактивности) и лишь 5 % радиоактивности приходилось на неизменённый ларопипрант. Окисление ларопипранта происходит с участием изофермента CYP3A4, а в процессе глюкуронидизации задействованы несколько изоформ уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (1A1,1A3,1A9 и 2B7).

Выведение

Никотиновая кислота

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов.

Ларопипрант

Выводится преимущественно путём ацилглюкуронидизации с последующей элиминацией глюкуронида через кишечник (с желчью) и почки. После приёма внутрь меченного ¹⁴C ларопипранта примерно 68 % введённой радиоактивности обнаруживали в кале (преимущественно в неизменённом виде). Практически вся введённая доза выводилась в течение 96 часов. Период полувыведения (T_½) после одновременного приёма с пищей 40 мг ларопипранта (в составе 2 таблеток комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота) составил примерно 17 часов. Равновесное состояние достигалось в течение 2 дней при однократном режиме дозирования с признаками минимальной кумуляции (увеличение AUC примерно в 1,3 раза и C_maxпримерно в 1,1 раза).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Детский возраст

Исследования у детей не проводили.

Пациенты пожилого возраста

Никотиновая кислота

Фармакокинетические данные для пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отсутствуют. У пациентов 18–65 лет возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику никотиновой кислоты в липидснижающих дозах. Нет изменений биодоступности никотиновой кислоты при приёме внутрь в зависимости от возраста.

Ларопипрант

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется. Возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ларопипранта.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Изучение препарата у пациентов с нарушением функции печени не проводили.

Никотиновая кислота

(см. «Противопоказания» и «С осторожностью»).

Ларопипрант

Поскольку препарат выводится преимущественно в виде метаболитов, умеренная печёночная недостаточность оказывает существенное влияние на фармакокинетику ларопипранта, увеличивая значения AUC и C_max примерно в 2,8 и 2,2 раза соответственно.

Пациенты с почечной недостаточностью

Изучение препарата у пациентов с нарушением функции почек не проводили.

Никотиновая кислота

(см. «С осторожностью»).

Ларопипрант

По сравнению со здоровыми добровольцам у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (не проходивших процедуру гемодиализа) приём ларопипранта в дозе 40 мг не сопровождался клинически значимыми изменениями значений AUC и C_max. Соответственно у пациентов с лёгкой и средней степенью почечной недостаточности изменение фармакокинетики не ожидается, однако это не распространяется на пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Половая принадлежность

Никотиновая кислота

Коррекция дозы никотиновой кислоты по половому признаку не требуется. Половая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику никотиновой кислоты. Биодоступность при приёме внутрь никотиновой кислоты в липидснижающих дозах у мужчин и женщин одинакова. У женщин возможно незначительное увеличение плазменных концентраций никотинуроновой и никотиновой кислоты.

Ларопипрант

Коррекция дозы у мужчин и женщин не требуется. Половая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ларопипранта.

Расовая принадлежность

Никотиновая кислота

Коррекция дозы никотиновой кислоты по расовой принадлежности не требуется. Расовая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику никотиновой кислоты замедленного высвобождения (основано на данных фармакокинетики для европеоидной и негроидной рас, а также выходцев из стран Южной Америки и коренного индейского населения Северной Америки). Следует соблюдать осторожность при назначении комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота одновременно с симвастатином или симвастатином/эзетимибом (особенно в дозе симвастатина 40 мг и выше) пациентам, принадлежащим к китайской национальности.

Ларопипрант

Коррекция дозы ларопипранта по расовой принадлежности не требуется. Расовая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ларопипранта (основано на данных фармакокинетики для европеоидной, монголоидной и негроидной рас, а также выходцев из стран Южной Америки и коренного индейского населения Северной Америки).

Лечение дислипидемии, особенно у пациентов со смешанной дислипидемией (повышение концентрации холестерина ЛПНП и ТГ, снижение концентрации ЛПВП в крови) и пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная семейная и несемейная). Препарат следует применять у пациентов в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, когда ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в монотерапии неэффективны. Может применяться у пациентов в монотерапии только при непереносимости ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Во время лечения следует продолжать соблюдение диеты и применение нефармакологических методов (например физические нагрузки, снижение массы тела).

Повышенная чувствительность, тяжёлая печёночная недостаточность или заболевание печени неясного генеза, пептическая язва в активной фазе, артериальное кровотечение, детский возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания.

Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с заболеваниями печени в анамнезе и/или чрезмерно употребляющим алкоголь.

С осторожностью при одновременном назначении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений или семейным анамнезом мышечных заболеваний (миотоксичность). Для всех пациентов при одновременном назначении комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы необходимо отслеживать появление симптомов миопатии/рабдомиолиза.

Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с нарушением функции почек; сахарным диабетом или риском его развития; нестабильной стенокардией или в острой стадии инфаркта миокарда, особенно получающим нитраты, БКК и альфа-адреноблокаторы; пациентам с подагрой или предрасположенностью к ней (гиперурикемия); при одновременном назначении с фибратами.

При применении комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота ПВ не увеличивается, однако при необходимости хирургического вмешательства необходима тщательная оценка параметров свёртывания крови.

Применение при беременности

Изучение действия комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота на репродуктивную функцию человека не проводилось. Неизвестно, может ли применение препарата во время беременности нанести вред эмбриону или влиять на репродуктивную способность. Не следует назначать во время беременности (см. «Противопоказания»).

Никотиновая кислота

Не оказывала тератогенного эффекта при введении суточных доз вплоть до 300 мг/кг крысам и до 300 мг/кг кроликам (с превышением в 253 и 104 раз соответственно AUC никотиновой кислоты замедленного высвобождения у человека при приёме 2 табл./сут комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота). Незначительное снижение среднего набора веса самки и веса плода, неполная оссификация пояснично-крестцовых позвонков, а также случаи неполной оссификации шейного позвонка, сегмента грудины и подъязычной кости у плода наблюдаются при введении доз 1 000 мг/кг/сут крысам (с превышением в 959 раз AUC никотиновой кислоты замедленного высвобождения у человека при приёме 2 табл./сут комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота). Подобные изменения наблюдались при введении доз 900 мг/кг/сут кроликам (с превышением в 629 раз AUC никотиновой кислоты замедленного высвобождения у человека при приёме 2 табл./сут комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота).

Ларопипрант

Не оказывал тератогенного эффекта при введении суточных доз вплоть до 100 мг/кг крысам и 125 мг/кг кроликам (с превышением в 153 и 438 раз соответственно AUC ларопипранта у человека при приёме 2 табл./сут комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота). Незначительное снижение среднего набора веса самки и плода, небольшое увеличение смертности детёнышей, а также увеличение частоты появления дополнительного ребра и случаи неполной оссификации сегмента грудины у плода наблюдались при введении доз 400 мг/кг/сут крысам (с превышением в 513 раз AUC ларопипранта у человека при приёме 2 табл./сут комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота).

Применение в период грудного вскармливания

Не следует назначать в период грудного вскармливания. Изучение комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота на лактирующих животных не проводилось.

Никотиновая кислота

Выделяется в грудное молоко.

Ларопипрант

Данные о выделении ларопипранта в грудное молоко отсутствуют. Установлено выделение ларопипранта в молоко крыс.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и лекарственной формы.

Препарат в целом хорошо переносится. Побочные реакции, как правило, лёгкие и быстро проходящие после отмены лекарственных средств.

Наиболее частая побочная реакция — приливы крови к коже головы, шеи и верхней части туловища. В четырёх объединённых плацебо-контролируемых исследованиях с активным контролем (4 747 пациентов) у 12,3 % пациентов из 2 548, принимавших комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота, приливы крови были расценены как возможно, вероятно или связанные с приёмом препарата. В этих исследованиях количество пациентов, принимавших комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота, никотиновую кислоту (с замедленным высвобождением) или плацебо/симвастатин и прекративших приём в связи с выявлением приливов крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, сопровождающихся покраснением, чувством жара, кожным зудом или покалыванием, составило 7,2, 16,6 и 0,4 % соответственно. Количество пациентов, прекративших приём комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота в связи с возникновением других специфических нежелательных явлений, составило <1 %.

Во время лечения комбинацией Ларопипрант + Никотиновая кислота продолжительностью до 1 года в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и без них, помимо приливов крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, у пациентов отмечали перечисленные ниже (возможно, вероятно и определённо связанные с применением препарата) побочные реакции с частотой >1 %.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея, диспепсия, тошнота, рвота.

Со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль, парестезия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Эритема, зуд, сыпь, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Чувство жара.

Реакции гиперчувствительности

Выраженная реакция гиперчувствительности наблюдалась с частотой <1 % и характеризовалась множественными симптомами: ангионевротический отёк, кожный зуд, эритема, парестезия, потеря сознания, крапивница, приливы крови, одышка, тошнота, непроизвольное мочеиспускание и дефекация, холодный пот, озноб и дрожь, повышение артериального давления, отёк губ, жжение, кожные высыпания, артралгия, периферические отёки нижних конечностей и тахикардия.

Лабораторные параметры

Выраженное и персистирующее увеличение активности трансаминаз наблюдали редко. Частота клинически значимого увеличения активности сывороточных трансаминаз (AЛT и/или ACT) более чем в 3 раза относительно ВГН составила 1 % у пациентов, принимавших комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота совместно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или без. Эти отклонения обычно не сопровождались какими-либо клиническими симптомами, а после отмены препарата показатели возвращались к норме самостоятельно.

Клинически значимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), превышающее ВГН более чем в 10 раз наблюдали у 0,3 % пациентов, получавших комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или без. Помимо указанных отклонений лабораторных параметров также наблюдали повышение активности ЛДГ, глюкозы натощак, мочевой кислоты, общего билирубина и амилазы, снижение сывороточного содержания фосфора и числа тромбоцитов.

Дополнительные неблагоприятные побочные реакции были зарегистрированы в период применения комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота или других препаратов никотиновой кислоты (в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или без них) или во время клинических исследований комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота с частотой <1 %.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Ринит.

Со стороны иммунной системы

Анафилактический шок, ангионевротический отёк, реакции гиперчувствительности I типа.

Со стороны обмена веществ и питания

Снижение толерантности к глюкозе, обострение течения подагры.

Нарушения психики

Возбуждение, бессонница.

Со стороны нервной системы

Мигрень, синкопе.

Со стороны органа зрения

Кистозный отёк макулы, токсическая амблиопия.

Со стороны сердца

Фибрилляция предсердий и другие виды аритмии, сердцебиение, тахикардия.

Со стороны сосудов

Выраженное снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в животе, отёк слизистой оболочки полости рта, отрыжка, пептическая язва.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Желтуха.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани

Слабость и боль в мышцах.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Акантокератодермия, сухость кожи, гиперпигментация, макулярная сыпь, повышенное потоотделение (ночные и холодные поты), везикулярная и везикулёзно-буллёзная сыпь.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Астения, озноб, отёк лица, генерализованные отёки, боль, периферические отёки.

В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Имели место случаи передозировки. Максимальная доза комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота составила 5 000/100 мг (5 табл.) без каких-либо последствий для пациентов.

Никотиновая кислота

В случае передозировки никотиновой кислотой рекомендуется проводить поддерживающее лечение.

Ларопипрант

При однократном приёме ларопипранта здоровыми добровольцами в дозе до 900 мг и многократном приёме в дозах до 450 мг/сут в течение 10 дней препарат в целом хорошо переносился. Дозы свыше 900 мг у человека не изучены. На фоне длительного приёма ларопипранта в суточных дозах 300 мг и выше у пациентов наблюдали удлинение коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов.

Взаимодействие никотиновой кислоты с другими лекарственными средствами

Гипотензивные препараты

Никотиновая кислота может потенцировать действие, ганглиоблокаторов и других вазоактивных препаратов с развитием постуральной гипотензии.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Не отмечено клинически значимого влияния комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота на фармакокинетические параметры симвастатина, на значения AUC и C_max лактон-симвастатина. Отмечено лишь незначительное увеличение AUC и C_max симвастатиновой кислоты.

Ферментные системы цитохрома (СУР)

По данным исследований in vitro никотиновая кислота и её метаболиты (никотинуровая кислота, метилникотинамид и 1-метил-2-пиридон-5-карбоксамид) не подавляли изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, СУP3A4-опосредованные реакции и 3-глюкуронидизацию-эстрадиола, опосредованную уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой A1.

Влияние других лекарственных препаратов на никотиновую кислоту

Секвестранты желчных кислот

В связи со снижением секвестрантами желчных кислот биодоступности «кислых» препаратов, включая никотиновую кислоту, комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота рекомендуется принимать не позднее, чем за 1 час до, и не раньше, чем через 4 часа после приёма препаратов из группы секвестрантов желчных кислот.

Биодобавки, содержащие никотиновую кислоту

Изучение одновременного применения комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота с витаминами и другими биодобавками, содержащими большие дозы никотиновой кислоты или никотинамида, не проводилось. При назначении комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота врач должен учитывать уже принимаемую пациентом дозу никотиновой кислоты в составе витаминных препаратов или биодобавок.

Данные лабораторных исследований

В анализе на концентрацию глюкозы в моче никотиновая кислота может спровоцировать ложноположительную реакцию с раствором меди сульфата (реагентом Бенедикта).

Влияние ларопипранта на другие лекарственные препараты

Мидазолам

Применение ларопипранта (40 мг) не оказывало влияния на фармакокинетику мидазолама, являющегося субстратом изофермента CYP3A4. Таким образом, ларопипрант не является ингибитором, либо индуктором изофермента CYP3A4. Хотя ларопипрант не влиял на параметры мидазолама, плазменная концентрация его основного метаболита — 1-гидроксимидазолама — увеличивалась примерно в 2 раза после применения многократных доз ларопипранта. Поскольку 1-гидроксимидазолам является активным метаболитом, нельзя исключить усиления фармакодинамической активности мидазолама, и, следовательно, при одновременном назначении этих препаратов следует соблюдать осторожность.

Другие лекарственные препараты

1-гидроксимидазолам метаболизируется преимущественно уридин дифосфат-глюкуронозилтрансферазами (УГТ) 2B4 и 2B7. Результаты клинических и in vitro исследований свидетельствуют, что ларопипрант является умеренным ингибитором ферментов УГТ2В4/УГТ2В7. Эти ферменты участвуют в метаболизме единичных препаратов. Хотя ларопипрант увеличивает концентрацию этих препаратов не более, чем в 2 раза при одновременном назначении комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота с препаратами, метаболизируемыми ферментами УГТ2В4 или УГТ2В7, следует соблюдать осторожность (например, с азидотимидином).

Ларопипрант не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры следующих препаратов: симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов, розиглитазона и дигоксина. Таким образом, не ожидается межлекарственных взаимодействий ларопипранта с субстратами изоферментов цитохрома ЗA4, 2C9, 2C8 и P-гликопротеином. В исследованиях in vitro ларопипрант не подавлял опосредованные изоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1 реакции.

Клопидогрел

Не наблюдалось существенного влияния ларопипранта на подавление клопидогрелом АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, однако отмечали незначительное подавление клопидогрелом коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов. Клиническая значимость этих явлений не установлена.

Ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегатного средства

В клиническом исследовании одновременный приём ларопипранта и ацетилсалициловой кислоты не оказывал какого-либо влияния на коллаген-индуцированпую агрегацию тромбоцитов, а также на время кровотечения в сравнении с приёмом только ацетилсалициловой кислоты.

Ацетилсалициловая кислота и клопидогрел

В клиническом исследовании пациентов с дислипидемией, принимавших одновременно ацетилсалициловую кислоту и клорпидогрел, ларопипрант вызывал транзиторное (в течение 4 -х часов после приёма дозы) подавление функции тромбоцитов in vivo (но оценке времени кровотечения и изучению агрегации тромбоцитов). Пациенты, получающие комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота одновременно с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом, должны находиться под регулярным наблюдением.

Влияние других препаратов на ларопипрант

Ингибиторы изофермента CYP3A4: Кларитромицин (мощный ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ларопипранта. Таким образом, не ожидается клинически значимого влияния других ингибиторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетические параметры ларопипранта.

При назначении препарата в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих препаратов.

Влияние на печень

Не изучены клинические особенности, связанные с переходом от применения форм с немедленным высвобождением никотиновой кислоты до комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота, содержащей никотиновую кислоту с замедленным высвобождением. Однако известны случаи развития тяжёлой гепатотоксичности вплоть до молниеносного некроза печени на фоне приёма одной и той же дозы при переходе от применения форм с немедленным высвобождением — к формам с замедленным высвобождением никотиновой кислоты. Таким образом, при переходе с препаратов никотиновой кислоты в формах с немедленным высвобождением на комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота начальная доза препарата не должна превышать 20 мг/1 000 мг.

Комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота следует с осторожностью назначать пациентам, употребляющим алкоголь, и/или пациентам с заболеваниями печени в анамнезе. Противопоказанием к лечению препаратом являются тяжёлые нарушения функции печени, в том числе неясной этиологии.

Как и при лечении другими гиполипидемическими препаратами, применение препаратов никотиновой кислоты может сопровождаться изменением функциональных проб печени. У пациентов, принимавших комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота (2 548 пациентов в течение 12–52 недель; в тои числе лечение в течение 8–48 недель дозой 40/2 000 мг), частота увеличения активности AЛT и/или ACT, связанная с лечением (при 3-кратном превышении ВГН), составила 1 % и практически не отличалась от показателей в группах лечения никотиновой кислотой в формах с замедленным высвобождением, а также плацебо/симвастатином (0,5 и 0,9 % соответственно). Повышение активности трансаминаз является обратимым после отмены препарата.

Рекомендуется проведение оценки функции печени до начала лечения, а также каждые 6–12 недель на первом году лечения, затем не реже одного раза в 6 месяцев. При повышении активности трансаминаз рекомендуется регулярное наблюдение до возврата показателей к нормальным значениям. В случае устойчивого повышения активности печёночных трансаминаз (при 3-кратном превышении ВГН) рекомендуется снижение дозы препарата или его отмена.

Влияние на скелетную мускулатуру

Редкие случаи миопатии (рабдомиолиза) были сопряжены с одновременным приёмом никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (>1 г/сут) и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. У 2548 пациентов после лечения комбинацией Ларопипрант + Никотиновая кислота в течение 12–52 недель (в том числе от 8 до 48 недель дозами 40/2 000 мг; сочетанного применения с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы у 1601 пациента) частота повышения активности КФК (более чем в 10 раз по сравнению с ВГН) составила 0,3 % и не отличалась от сводного показателя в группах лечения никотиновой кислотой и плацебо/симвастатином (0,2 и 0,2 % соответственно). Частота развития миопатии и рабдомиолиза на фоне лечения комбинацией Ларопипрант + Никотиновая кислота была сравнима с частотой при применении плацебо или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном назначении комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует тщательно оценить потенциальные пользу и риск, а также внимательно отслеживать у пациентов появление таких симптомов, как повышенная чувствительность, слабость и боль в мышцах, особенно в начальном периоде лечения и после увеличения дозы любого из препаратов. При появлении указанных симптомов следует периодически определять концентрацию КФК, хотя это не является гарантией предотвращения развития тяжёлой миопатии.

При промежуточном анализе результатов текущего клинического исследования независимым комитетом по мониторингу безопасности выявлена повышенная вероятность развития миопатии у пациентов, принадлежащих к китайской нации, принимавших комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота одновременно с симвастатином в дозе 40 мг. Поэтому необходимо принимать дополнительные меры предосторожности при назначении комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота одновременно с симвастатином или эзетимибом/симвастатином (особенно в дозе симвастатина 40 мг и выше) пациентам, принадлежащим к китайской нации. Поскольку риск развития миопатии при приёме зависит от дозы ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы, не рекомендуется применять комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота одновременно с симвастатином в дозе 80 мг или симвастатин/эзетимиб в дозе 80/10 мг пациентам, принадлежащим к китайской нации. Вероятность повышения риска развития миопатии при применении комбинации Ларопипрант + Никотиновая кислота одновременно с симвастатином или симвастатином/эзетимибом у других пациентов монголоидной расы неизвестна.

Нарушение функции почек

Поскольку никотиновая кислота и её метаболиты выводятся преимущественно почками, комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота следует назначать с осторожностью пациентам с нарушенной функцией почек.

Влияние на концентрацию глюкозы в плазме

Известно, что приём никотиновой кислоты натощак сопровождается увеличением концентрации глюкозы в плазме крови. У 798 пациентов к 24-й неделе лечения комбинацией Ларопипрант + Никотиновая кислота или никотиновой кислотой в лекарственной форме с замедленным высвобождением натощак (541 пациент) средний прирост плазменной концентрации глюкозы составил 4 мг/дл. Средний прирост концентрации гликированного гемоглобина у пациентов с сахарным диабетом составил соответственно 0,2 и 0,1 % после лечения комбинацией Ларопипрант + Никотиновая кислота (n=136) или никотиновой кислотой в лекарственной форме с замедленным высвобождением (n=78) (допускалось изменение гипогликемической терапии). Необходимо проводить наблюдение за пациентами с сахарным диабетом или риском его развития и проводить по мере необходимости коррекцию диеты и гипогликемической терапии.

Острый коронарный синдром

Как и при применении других препаратов на основе никотиновой кислоты, комбинацию Ларопипрант + Никотиновая кислота следует с осторожностью назначать пациентам с нестабильной стенокардией или в острой стадии инфаркта миокарда, особенно если пациенты получают нитраты, БКК и α-адреноблокаторы.

Влияние на формулу крови

Как и в случае с другими препаратами на основе никотиновой кислоты, лечение комбинацией Ларопипрант + Никотиновая кислота может сопровождаться незначительным снижением числа тромбоцитов. По данным клинического исследования к 24-й недели лечения комбинацией Ларопипрант + Никотиновая кислота в дозе 40/2 000 мг среднее снижение числа тромбоцитов составило 14 %, лечение не было сопряжено с увеличением ПВ. Однако при необходимости хирургического вмешательства обязательна тщательная оценка параметров свёртывания крови.

Влияние на концентрацию мочевой кислоты

Как и в случае с другими препаратами на основе никотиновой кислоты, лечение комбинацией Ларопипрант + Никотиновая кислота может сопровождаться незначительным увеличением концентрации мочевой кислоты. У пациентов к 24-й неделе лечения комбинацией Ларопипрант + Никотиновая кислота в дозе 40/2 000 мг средний прирост концентрации мочевой кислоты составил 14,7 % от исходной концентрации. Таким образом, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с подагрой или предрасположенностью к ней.

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять автомобилем или работать с техникой. Тем не менее, при вождении автомобиля и управлении техникой следует помнить, что на фоне приёма препарата возможно головокружение.

• АТХ

  C10BA01

• Фармакологическая группа

  Гиполипидемические препараты в комбинации с другими средствами

• Коды МКБ 10

  E78.0 Чистая гиперхолестеринемия

  E78.2 Смешанная гиперлипидемия

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)