Ларотректиниб

Ларотректиниб представляет собой первый низкомолекулярный ингибитор слитых белков тропомиозин-рецепторной киназы.

Механизм действия

Ларотректиниб является аденозинтрифосфат(АТФ)-конкурентным и селективным ингибитором тропомиозин-рецепторной киназы (TRK), который был разработан — для предотвращения активности киназы вне мишени. Мишенью для ларотректиниба является семейство белков TRK, включающее TRKA, TRKB и TRKC, которые кодируются генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3, соответственно. В широкой панели анализов очищенных ферментов ларотректиниб ингибировал TRKA, TRKB и TRKC со значениями IC₅₀ между 5–11 нМ. Единственная иная активность киназы имела место в концентрациях, больших в 10 раз. На моделях опухолей in vitro и in vivo ларотректиниб продемонстрировал противоопухолевую активность в клетках с конститутивной активацией белков TRK, возникающих в результате слияния генов, делеции регуляторного домена белка, или в клетках со сверхэкспрессией белка TRK.

Явления слияния генов внутри рамки считывания, возникающие в результате хромосомных перестроек генов человека NTRK1, NTRK2 и NTRK3, приводят к образованию онкогенных слитых белков TRK. Эти новые химерные онкогенные белки являются аберрантно экспрессируемыми, стимулирующими активность конститутивной киназы, впоследствии активирующими нижележащие клеточные сигнальные пути, участвующие в пролиферации и выживании клеток, приводящие к возникновению опухоли, обусловленной слиянием генов TRK.

Электрофизиология сердца

У 36 здоровых взрослых пациентов, получавших однократные дозы в диапазоне от 100 до 900 мг, ларотректиниб не увеличивал интервал QT до какой-либо клинически значимой степени. Доза 200 мг соответствует пиковой экспозиции (С_max), аналогичной той, которая наблюдается при приёме ларотректиниба 100 мг два раза в день во время пребывания в стационаре. Укорочение QTcF наблюдалось при дозировании ларотректиниба, с максимальным средним эффектом, наблюдаемым между 3 и 24 часами после C_max, со средним геометрическим уменьшением QTcF от базовой линии -13,2 мс (диапазон от -10 до -15,6 мс). Клиническая значимость этого результата не установлена.

Клиническая эффективность

Краткое описание исследований

Эффективность и безопасность ларотректиниба были изучены в трёх многоцентровых, открытых клинических исследованиях в одной группе у взрослых и детей, больных раком (Таблица 1). Ла данный момент исследования продолжаются.

Пациенты с задокументированным слиянием гена NTRK и без него были допущены к участию в исследовании 1 и 3 (SCOUT). Пациенты, включённые в исследование 2 (NAVIGATE), должны были иметь рак, положительный по слиянию TRK. Объединённый набор данных первичного анализа эффективности включает данные 192 пациента с раком, положительным по слиянию TRK, зарегистрированных в трёх исследованиях, у которых было поддающееся измерению заболевание, оценённое с помощью RECIST вер. 1.1, первичной опухолью за пределами ЦИС, и которые получили, по меньшей мере, одну дозу ларотректиниба. Эти пациенты должны были получить предварительное стандартное лечение, соответствующее их типу опухоли и стадии заболевания, или которые, по мнению исследователя, должны были бы подвергнуться радикальной операции (такой как ампутация конечности, фациальная резекция или процедура, вызывающая паралич) или маловероятно смогли бы перенести или получить клинически значимое преимущество от доступного стандартного лечения в условиях прогрессирующего заболевания. Основными показателями эффективности были общая частота ответа (ОЧО) и длительность ответа (ДО), как определено заслеплённым независимым комитетом по рассмотрению (Blinded Independent Review Committee — BIRC). Кроме того, 33 пациента с первичными опухолями ЦНС и измеримым заболеванием на начальном этапе проходили лечение в исследовании 2 (NAVIGATE) и в исследовании 3 (SCOUT). 32 из 33 первичных пациентов с опухолями ЦНС ранее проходили лечение рака (хирургическое вмешательство, лучевая терапия и (или) предшествующая системная терапия). Реакции опухоли оценивались исследователем с использованием критериев RANO или RECIST вер. 1.1.

Идентификация генов слияния NTRK полагалась на молекулярные методы испытаний: секвенирование нового поколения (NGS), используемое для 196 пациентов, полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (RT-PCR), используемая для 12 пациентов, флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), используемая для 14 пациентов, и Nanostring, Sanger sequencing, Chromosome Microarray, используемые для 1 пациента.

* состоит из 192 пациентов с оценкой ответа опухоли ЭСО и 33 пациентов с первичными опухолями ЦНС (включая астроцитому, глиобластому, глиому, глионейронные опухоли, нейрональные и смешанные нейронально-глиальные опухоли и примитивную нейроэктодермальную опухоль) с оценкой исследователя ответа опухоли

^a ГИСО: гастроинтестинальная стромальная опухоль

^b метастазы в головном мозге наблюдаются у 7 пациентов с НМРЛ, у 4 пациентов с раком щитовидной железой, у 2 пациентов с меланомой, у 1 пациента с МРЛ и у 1 пациента с раком молочной железы (несекреторным)

^c НМРЛ: немелкоклеточный рак лёгкого

^d МРЛ: мелкоклеточный рак лёгкого

^e гепатоцеллюлярная карцинома

Исходные характеристики для объединённых 192 пациентов с солидными опухолями со слиянием генов NTRK были следующими: средний возраст 38 лет (диапазон 0,1–84 лет); 37 % <18 лет и 64 % ≥18 лет; 72 % белых и 51 % мужчин; и показатель общего состояния по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group — Восточная объединённая онкологическая группа) 0–1 (87 %), 2 (11 %) или 3 (2 %). 92 % пациентов ранее получали лечение от рака, определяемое как хирургическое вмешательство, лучевая терапия или системная терапия. Из них 73 % ранее получали системную терапию с медианой предыдущих схем системного лечения, равной 1.27 % всех пациентов ранее не получали системную терапию. Из 192 пациентов наиболее распространёнными типами опухолей были саркома мягких тканей (25 %), инфантильная фибросаркома (21 %), рак щитовидной железы (15 %), рак слюнной железы (11 %), рак лёгких (8 %). Исходные характеристики для 33 пациентов с первичными опухолями ЦИС со слиянием гена NTRK, оценёнными исследователем, были следующими: средний возраст 9 лет (диапазон 1,3–79 лет); 26 пациентов <18 лет, 7 пациентов ≥18 лет, 24 белых пациентов и 17 пациентов мужского пола; и показатель общего состояния по шкале ECOG 0-1 (28 пациентов) или 2 (4пациента). 32 (97 %) пациента ранее получали лечение от рака, определяемое как хирургическое вмешательство, лучевая терапия или системная терапия. В среднем была получена 1 схема системной терапии.

Результаты анализа эффективности

Результаты объединённой эффективности для общей частоты ответа, длительности ответа и времени до первого ответа, в популяции первичного анализа (n = 192) и с последующим добавлением первичных опухолей ЦНС (n = 33), результаты объединённой популяции (n = 225), представлены в Таблице 2 и Таблице 3.

+ обозначает текущий

^a Независимый наблюдательный комитет RECIST вер. 1 для солидных опухолей, за исключением первичных опухолей ЦНС (192 пациента).

^b Оценка исследователя с использованием RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology — Оценка ответа в нейроонкологии) или RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors — Критерии оценки ответа при солидных опухолях) вер. 1 критериев первичной опухоли ЦНС (33 пациента).

^c Патоморфологический ПО представлял собой ПО, достигнутый пациентами, которых лечили ларотректинибом и которые впоследствии перенесли хирургическую резекцию без обнаружения жизнеспособных опухолевых клеток в пределах здоровых тканей при послеоперационной патологоанатомической оценке. Дооперационным наилучшим ответом для этих пациентов был реклассифицированный патологоморфологический ПО после операции согласно RECIST вер. 1.1.

^d Ещё у 1 % (2 пациента с первичными опухолями ЦНС) наблюдались частичные ответы, ожидающие подтверждения

ДО: длительность ответа

Н/Д: не применимо из-за небольшого количества или отсутствия ответа

НД: не достигнуто

+ обозначает текущий ответ

^а оценено в соответствии с анализом независимого наблюдательного комитета по RECIST в. 1.1 для всех типов опухолей, за исключением пациентов с первичной опухолью ЦНС, которые оценивались исследователем с использованием критериев RANO или RECIST в. 1.1

^b с 2 полными, 1 частичным ответом

^с с 1 полным, 1 частичным ответом

^d один пациент, который не оценивался

Из-за редкости рака, положительного по слиянию TRK, были исследованы пациенты с множественными типами опухолей с ограниченным числом пациентов с некоторыми типами опухолей, что вызывало неопределённость в оценке ОЧО для типа опухоли. ОЧО в общей популяции может не отражать ожидаемый ответ при конкретном типе опухоли. Во взрослой популяции (n = 122) ОЧО составила 64 %. В детской популяции (n = 70) ОЧО составила 87 %.

Из 198 больных с широкой молекулярной характеристикой до прохождения лечения ларотректинибом, ОЧО у 95 пациентов, которые имели другие геномные изменения в дополнении к слиянию генов NTRK, составила 55 %, и у 103 пациентов без других геномных изменений ОЧО составила 70 %.

Объединённая выборка пациентов для первичного анализа

Объединённая выборка пациентов для первичного анализа состояла из 192 пациентов и не включала первичные опухоли ЦНС. Медиана длительности лечения до прогрессирования заболевания составила 34,5 месяца (диапазон: от 1,6 до 58,5 месяцев) в соответствии с окончанием сбора данных в июле 2020 года. 79 % пациентов получали ларотректиниб в течение 12 или более месяцев, а 66 % получали ларотректиниб в течение 24 месяцев или более, причём последующее наблюдение продолжалось на момент проведения анализа.

На момент анализа средняя продолжительность ответа составляла 34,5 месяцев (диапазон от 1,6+ до 58,5+), по оценкам 79 % [95 % ДИ: 72, 86] ответов длились 12 месяцев или дольше и 66 % [95 % ДИ: 57, 73] ответов продолжались 24 месяца или дольше. 89 % [95 % ДИ: 85, 94] пациентов, получавших лечение, были живы через год после начала терапии и 82 % [95 % ДИ: 76, 88] пациентов через два года, когда медиана общей выживаемости ещё не была достигнута. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 33,4 месяца на момент анализа, с выживаемостью без прогрессирования составила 67 % [95 % ДИ: 60, 74] через один год и 57 % [95 % ДИ: 49, 65] через два года. Средним изменением размера опухоли в объединённой выборке пациентов для первичного анализа было уменьшение на 70 %.

Пациенты с первичной опухолью ЦНС

На момент окончания сбора данных из 33 пациентов с первичными опухолями ЦНС подтверждённый ответ наблюдался у 8 пациентов (24 %), у 3 из 33 пациентов (9 %) наблюдался полный ответ и у 5 пациентов (15 %) — частичный. У 2 дополнительных пациентов (6 %) наблюдался ещё не подтверждённый частичный ответ. Ещё у 20 пациентов (61 %) наблюдалось стабильное заболевание. У трёх пациентов (9 %) наблюдалось прогрессирование заболевания. На момент окончания сбора данных длительность лечения составляла от 1,2 до 31,3 месяца, которое продолжалось у 18 из 33 пациентов, причём один из указанных пациентов получал лечение после прогрессирования.

У больных раком, получавших ларотректиниб, пиковые уровни ларотректиниба в плазме (C_max) были достигнуты примерно через 1 час после введения дозы. Равновесное состояние достигается в течение 8 дней с системным накоплением в 1,6 раза. При рекомендованной дозе 100 мг, принимаемой два раза в день, среднее арифметическое равновесного состояния C_max и суточная AUC у взрослых составляли 914 ± 445 нг/мл и 5410 ± 3813 нг*ч/мл соответственно. Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб не является субстратом ни для ОАТР1В1, ни для ОАТР1ВЗ.

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 в клинически значимых концентрациях и вряд ли повлияет на клиренс субстратов данных изоферментов CYP.

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб не ингибирует транспортёры BCRP, P-gp, 0AT1, OAT3, OCTI, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE! и MATE2-K в клинически значимых концентрациях и вряд ли повлияет на клиренс субстратов этих транспортеров.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность ларотректиниба составляла 34 % (диапазон: от 32 % до 37 %) после однократного перорального приёма 100 мг. У здоровых взрослых добровольцев AUC ларотректиниба в форме раствора для приёма внутрь была аналогична таковой при приёме капсул, при этом C_max при применении раствора для приёма внутрь на 36 % выше.

C_max ларотректиниба была снижена приблизительно на 35 % у здоровых субъектов, которым вводили ларотректиниб после приёма пищи с высоким содержанием жиров и калорий, и не было никакого влияния на C_max и AUC после голодания в течение ночи.

Влияние средств, повышающих pH желудочного сока, на ларотректиниб

Ларотректиниб обладает pH-зависимой растворимостью. Исследования in vitro показывают, что в объёмах жидкости, имеющих отношение к желудочно-кишечному тракту (ЖКТ), ларотректиниб полностью растворим во всём диапазоне значений pH желудочно-кишечного тракта. Поэтому маловероятно, что на ларотректиниб влияют рН-модифицирующие агенты.

Распределение

Средний объем распределения ларотректиниба у здоровых взрослых субъектов составил 48 л после внутривенного введения микродозы радиоактивно меченого ЛС в сочетании с пероральной дозой 100 мг. Связывание ларотректиниба с белками плазмы человека in vitro составляло приблизительно 70 % и не зависело от концентрации препарата.

Биотрансформация

Ларотректиниб метаболизировался преимущественно изоферментами CYP3A4 и CYP3A5 in vitro. После перорального введения однократной дозы в 100 мг ларотректиниба с радиоактивной меткой здоровым взрослым добровольцам, основными циркулирующими радиоактивными лекарственными компонентами были неизмененный ларотректиниб (19 %) и О-глюкуронид, который образуется после потери части гидроксипирролидина мочевины (26 %).

Выведение

Период полувыведения ларотректиниба в плазме больных раком, получавших 100 мг ларотректиниб два раза в день, составлял приблизительно 3 часа. Средний клиренс (CL) ларотректиниба составлял приблизительно 34 л/ч после внутривенного введения микродозы радиоактивно меченого ЛС в сочетании с пероральной дозой ларотректиниб 100 мг.

При пероральном приёме 100 мг ларотректиниба 58 % от введённой дозы выводилось через кишечник, 39 % почками. При внутривенном введении соответственно 35 % и 53 %. При внутривенном введении доля неизменного лекарственного средства в моче составляла 29 %.

Особые группы пациентов

Дети

На основании данных фармакокинетического анализа при введении 100 мг/м² 2 раза в день C_max и AUC у детей от 1 до 3 месяцев были в 3 раза выше, чем у взрослых. У детей от 3 месяцев до 12 лет C_max была выше, a AUC аналогична таковой у взрослых. Данные для детей от 1 месяца до 6 лет ограничены.

Пациенты пожилого возраста

Есть ограниченные данные о пациентах пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции печени

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью нарушений функции печени (Класс A, B и C по шкале Чайлд-Пью) наблюдалось увеличение AUC в 1,3, 2 и 3,2 раза соответственно. C_max увеличивалось в 1,1, 1,1 и 1,5 раза.

Пациенты с нарушением функции почек

При однократном введении 100 мг ларотректиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующих диализа, C_max и AUC увеличивались в 1,25 и 1,46 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

Препарат показан в качестве монотерапии для лечения взрослых и детей с местно-распространёнными и метастатическими солидными опухолями со слиянием гена рецептора нейротрофической тирозинкиназы (NTRK), где хирургическая резекция может привести к тяжёлым осложнениям, и для которых отсутствуют адекватные варианты лечения.

• Гиперчувствительность к ларотректинибу;
• детский возраст до 3-х лет (в зависимости от используемой лекарственной формы).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения ларотректиниба при беременности у человека не проведено.

Исследования на животных выявили признаки пороков развития у плода, когда этот препарат вводили беременным животным во время органогенеза.

Ларотректиниб противопоказан при беременности из-за негативного влияния на плод. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 1 недели после приёма последней дозы ларотректиниба.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения ларотректиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли ларотректиниб в человеческое грудное молоко.

Ларотректиниб противопоказан при лактации и в течение 1 недели после приёма последней дозы ларотректиниба.

Фертильность

Клинические данные о влиянии ларотректиниба на фертильность отсутствуют. В исследованиях токсичности при многократном введении у крыс и обезьян не наблюдалось соответствующих эффектов на фертильность.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция

Основываясь на механизме действия, нельзя исключать возможность повреждения плода при назначении ларотректиниба беременным. Женщины детородного возраста должны сделать тест на беременность перед началом лечения ларотректинибом.

Мужчинам репродуктивного возраста и небеременным женщинам-партнёрам детородного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения ларотректинибом и в течение как минимум одного месяца после приёма последней дозы.

Рекомендуемая дозировка ларотректиниба для взрослых и детей с площадью поверхности тела не менее 1,0 м² составляет 100 мг внутрь два раза в день.

Рекомендуемая дозировка ларотректиниба для детей с площадью поверхности тела менее 1,0 м² составляет 100 мг/м² внутрь два раза в день.

Обзор профиля безопасности

К наиболее часто (≥20 %) регистрируемым нежелательным реакциям при приёме ларотректиниба относились утомляемость, повышение уровня АЛТ, запор, головокружение, анемия, повышение уровня ACT, рвота, тошнота и миалгия.

Большинство нежелательных реакций характеризовались 1-ой или 2-ой степенью. Наиболее тяжёлые зарегистрированные степени при приёме ларотректиниба были определены в следующих случаях: при снижении числа нейтрофилов, повышении уровня АЛТ и ACT до 4-ой степени; при анемии, увеличении массы тела, утомляемости, миалгии, нарушении походки, головокружении, тошноте, рвоте, мышечной слабости, парестезии, запоре и снижении числа лейкоцитов и повышение уровня щелочной фосфатазы в крови до 3-ей степени.

Полная отмена ларотректиниба из-за нежелательных явлений, возникших во время лечения и связанных с исследуемым препаратом, имела место у 2 % пациентов (повышение уровня АЛТ, повышение уровня ACT, мышечная слабость, тошнота, наружный кишечный свищ, снижение числа нейтрофилов, повышение уровня липазы и повышение уровня амилазы). Большинство явлений, приводящих к снижению дозы, наблюдалось в первые три месяца лечения.

Таблица нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований у пациентов, получавших ларотректиниб, приведены в таблице ниже. Они классифицированы в соответствии с системно-органным классом (Медицинский словарь
MedDRA). Нежелательные реакции сгруппированы по частоте явления. Группы по частоте определены в соответствии со следующим принципом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их значимости.

Описание отдельных нежелательных реакций

Неврологические реакции

В общей базе данных по безопасности (N = 279), максимальной зарегистрированной степенью неврологической реакции была 3-я степень, которая наблюдалась у восьми (3 %) пациентов и включала в себя головокружения, нарушения походки и парестезии (по 1 % для каждой реакции). Реакции 2-ой степени были зарегистрированы менее чем у 6 % пациентов, а большинство зарегистрированных случаев составили реакции 1-ой степени. Случаев 4-ой степени зарегистрировано не было. Неврологические реакции, приводящие к коррекции дозы, включали в себя головокружение (6 пациентов), парестезию (2 пациента) и нарушение походки (2 пациента). Ни одна из этих нежелательных реакций не привела к прекращению лечения. Во всех случаях пациенты с признаками противоопухолевой активности, которым требовалось снижение дозы, могли продолжать лечение с уменьшенной дозой и/или по скорректированному графику.

Повышение уровня трансаминаз

В общей базе данных по безопасности (N = 279), повышение уровня трансаминаз максимально зарегистрированной степени было представлено повышением уровня АЛТ до 4-ой степени у 2 пациентов (<1 %) и повышением уровня ACT до 4-ой степени у 1 пациента (<1 %). Явления 3-ей степени в виде повышения уровня АЛТ имели место у семи пациентов (3 %), а явления 3-ей степени в виде повышения уровня ACT имели место у шести пациентов (2 %). Большинство случаев повышения до 3-ей степени были кратковременными и появлялись во время 1–2 циклов лечения и разрешались до 1-ой степени к 3–4 циклам лечения. По 13 пациентов (5 %) продемонстрировали повышение уровней АЛТ и ACT 2-ой степени, а повышение уровней АЛТ и ACT 1 степени наблюдалось у 57 (20 %) пациентов и 51 (18 %) пациента, соответственно. В большинстве случаев повышения уровня трансаминаз 1-ой и 2-ой степени состояние показателя не ухудшалось при продолжении лечения с нескорректированной дозировкой.

Повышение уровней АЛТ и ACT, приводящее к коррекции дозы, наблюдалось у 14 (5 %) пациентов и 13 (5 %) пациентов, соответственно.

Аномальные значения лабораторных показателей

Лабораторно значимые нежелательные реакции, которые отвечают внутренним критериям НЛР (нежелательная лекарственная реакция), приводятся в таблице 6 по отклонениям лабораторных показателей от нормы.

Включает отклонения лабораторных показателей от нормы, которые, по сообщениям, связаны с лечением, по крайней мере, для 5 % пациентов.

Данные основаны на максимальной степени токсичности, зарегистрированной в ходе исследования, включая пациентов, у которых не было отмечено изменений по сравнению с базовой оценкой (таблицы данных об изменении лабораторных показателей).

Явлений 5 степени не отмечено.

(NCI СТСАЕ), версия 4.03

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

Дети и подростки

Из 279 пациентов, получавших ларотректиниб, 92 (33 %) пациентов были в возрасте от 28 дней до 18 лет. Профиль безопасности в популяции пациентов детского возраста (<18 лет) согласовывался с таковым в популяции взрослых пациентов с точки зрения типов зарегистрированных нежелательных явлений.

Большинство нежелательных реакций были 1-ой или 2-ой степени и разрешались без корректировки дозы или отмены приёма ларотректиниба. Такие нежелательные реакции, как рвота (42 % в сравнении с 17 % у взрослых), снижение числа лейкоцитов (20 % в сравнении с 7 % у взрослых), снижение числа нейтрофилов (29 % в сравнении с 5 % у взрослых) и повышение уровней трансаминаз (АЛТ: 37 % в сравнении с 24 % у взрослых и ACT: 32 % в сравнении с 22 % у взрослых), были более частыми у пациентов детского возраста, по сравнению со взрослыми. Большинство этих нежелательных реакций были зарегистрированы в контексте с сопутствующей вирусной инфекцией и с повреждением костного мозга от предшествующей системной химиотерапии. Повышение уровня ферментов печени у детей в возрасте до 1 года может быть связано с незрелостью функции печени.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Из 279 пациентов в общей популяции для оценки безопасности, которые получали препарат ларотректиниб, 54 (19 %) пациента были в возрасте ≥65 лет и 13 (5 %) пациентов были в возрасте ≥75 лет. Профиль безопасности у пожилых пациентов (≥65 лет) сопоставляется со схожим у более молодых пациентов (<65 лет). Такие нежелательные реакции, как головокружение, нарушение походки, анемия и мышечная слабость чаще встречались у пациентов в возрасте ≥65 лет.

Специфический антидот неизвестен. Лечение в случае передозировки препаратом должно включать в себя общие поддерживающие меры.

Влияние других лекарственных препаратов на ларотректиниб

Ларотректиниб является субстратом цитохрома Р450 (CYP) 3A, Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Одновременное применение ларотректиниба с сильными ингибиторами CYP3A, ингибиторами P-gp и BCRP (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол, грейпфрут или грейпфрутовый сок) увеличивает концентрацию ларотректиниба в плазме.

Совместное применение ларотректиниба с сильными индукторами CYP3A и P-gp (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин или зверобой) снижает концентрацию ларотректиниба в плазме.

• Влияние ингибиторов CYP3A, P-gp и BCRP на ларотректиниб

Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, показывают, что совместное применение ларотректиниба в однократной дозе 100 мг с итраконазолом (сильный ингибитор CYP3A и ингибитор P-gp и BCRP) в дозе 200 мг один раз в сутки в течение 7 дней увеличивало показатели C_max и AUC ларотректиниба в 2,8 раза и 4,3 раза соответственно. Клинические данные у здоровых взрослых пациентов демонстрируют, что совместное применение ларотректиниба в однократной дозе 100 мг с рифампицином (ингибитор P-gp и BCRP) в однократной дозе 600 мг увеличивало показатели C_max и AUC ларотректиниба в 1,8 и 1,7 раза, соответственно.

• Влияние индукторов CYP3A и P-gp на ларотректиниб

Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, демонстрируют, что совместное применение ларотректиниба в однократной дозе 100 мг с рифампицином (сильный индуктор CYP3A и P-gp) в дозе 600 мг два раза в сутки в течение 11 дней снижало показатели C_max и AUC ларотректиниба на 71 % и 81 % соответственно.

Влияние ларотректиниба на другие лекарственные препараты

• Влияние ларотректиниба на субстраты CYP3A

Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, указывают на то, что одновременное применение ларотректиниба (100 мг два раза в день в течение 10 дней) увеличивало показатели C_max и AUC мидазолама в 1,7 раз при пероральном применении по сравнению с показателями, зарегистрированными при применении мидазолама отдельно, что позволяет предположить, что ларотректиниб является слабым ингибитором CYP3A.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении субстратов CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус или такролимус) у пациентов, принимающих ларотректиниб. Если у пациентов, принимающих ларотректиниб, требуется одновременное применение данных субстратов CYP3A с узким терапевтическим диапазоном, может потребоваться снижение дозы субстратов CYP3A из-за нежелательных реакций.

• Влияние ларотректиниба на субстраты CYP2B6

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб индуцирует субстраты CYP2B6. Одновременное применение ларотректиниба с субстратами CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз) может снизить их воздействие.

• Влияние ларотректиниба на другие субстраты транспортных белков

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб является ингибитором субстрата ОАТР1В1. Никаких клинических исследований для изучения взаимодействия с субстратами ОАТР1В1 не проводилось. Следовательно, нельзя исключить, что одновременное применение ларотректиниба с субстратами ОАТР1В1 (например, валсартан, статины) может увеличить их воздействие.

• Влияние ларотректиниба на субстраты ферментов, регулируемых PXR

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб может индуцировать ферменты, регулируемые PXR (например, семейство CYP2C и UGT). Одновременное применение ларотректиниба с субстратами CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19 (например, репаглинид, варфарин, толбутамид или омепразол) может уменьшить их воздействие.

• Гормональные контрацептивы

В настоящее время неизвестно, может ли ларотректиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия. Поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы системного действия, следует рекомендовать использовать барьерный метод контрацепции.

Неврологические реакции

У пациентов, получавших ларотректиниб, были зарегистрированы такие неврологические реакции, как головокружение, нарушение походки и парестезия. Проявление большинства неврологических реакций отмечалось в течение первых трёх месяцев лечения.

В зависимости от степени тяжести и стойкости этих симптомов следует рассмотреть возможность отмены, уменьшения или прекращения приёма ларотректиниба.

Повышение активности трансаминаз

У пациентов, получавших ларотректиниб, отмечалось повышение уровней АЛТ и ACT. Большинство случаев повышения уровней АЛТ и ACT произошло в первые 3 месяца лечения.

Следует проводить оценку функции печени, включая АЛТ и ACT, до приёма первой дозы и ежемесячно в течение первых 3 месяцев лечения, а затем периодически во время лечения, с более частым тестированием у пациентов с повышением активности трансаминаз. В зависимости от степени тяжести повышения активности трансминаз приём ларотректиниба временно приостанавливают или прекращают на постоянной основе. В случае временной приостановки лечения дозировку ларотректиниба корректируют при возобновлении его приёма.

Совместное применение с индукторами CYP3A4/P-gp

Следует избегать совместного применения сильных или умеренных индукторов CYP3A4/P-gp с ларотректинибом из-за риска снижения эффективности действия.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции при ларотректиниба и в течение как минимум одного месяца после прекращения лечения.

Мужчинам с репродуктивным потенциалом с небеременной женщиной-партнёром, способной к деторождению, следует рекомендовать использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения ларотректинибом и в течение как минимум одного месяца после последней дозы.

У пациентов, получающих ларотректиниб, были зарегистрированы неврологические реакции, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Необходимо предостерегать пациентов от управления транспортными средствами и работы с механизмами, пока они не будут уверены, что терапия препаратом не оказывает на них нежелательного воздействия.

• АТХ

  L01XE53, L01EX12

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)